Para los médicos que llevamos algunos años en la profesión y para todos los que seguramente leyeron sobre lo ocurrido en esa época todavía resuenan y son visibles los efectos de la tragedia que se desarrolló en muchos países incluído el nuestro , por la indicación errónea en mujeres embarazadas de la talidomida, una droga utilizada como sedante y de gran efectividad en el alivio de los vómitos matinales en las gestantes y que fue responsable de numerosos casos de focomelia en recién nacidos, "epidemia" que se desarrolló durante los primeros años de la década de 1960.
La droga en cuestión ( N-phthaloylglutamimide) fue sintetizada en 1954 por el Dr. Wilhem Kunz en los laboratorios Chemie Grunenthal de Alemania durante un programa de desarrollo de drogas antihistamínicas para el tratamiento de las alergias pero fue encontrada de poca actividad en ese campo pero en cambio se determinó su efecto hipnótico. Cuatro años más tarde fue autorizada su venta en Alemania, Canadá e Inglaterra para aplicarla como sedante, con el "reconocimiento" de que dosis de 10.000 mg por kg. era inocua para la vida de las ratas en el laboratorio1, de hecho nunca fue determinada su dosis letal. 
Inmediatamente después de esto fue producida en grandes cantidades y exportada a otros once países europeos, siete africanos, diecisiete asiáticos y once americanos con exclusión de EEUU donde nunca se comercializó hasta muchos años después por la acción del Dr. Frances Kelsey quien sospechó de la inocuidad de la sustancia. 
En 1960, ya en plena utilización clínica se comunicaron efectos potenciales neuropáticos2 "neuritis periféricas" con deterioro progresivo neurológico que comenzaba en los pies con sensación de frío, hormigueo y entumecimiento, calambres musculares y dificultades en la coordinación. 
Aunque en 1959 un médico alemán Weidenbach3 reportó malformaciones inducidas probablemente por la talidomida, recién en 1961 un obstetra australiano William McBride hizo las primeras observaciones que demostraban su teratogenicidad4 aunque su observación fue demorada unos meses en la publicación "por falta de espacio" en la revista. Hasta ese momento la revisión de los efectos teratogénicos observados sobre los fetos abarcaban 354 referencias acerca de distintas circunstancias que incluían influencias medioambientales, drogas terapéuticas, infecciones, rayos X, desnutrición y otras sustancias tóxicas. Sin embargo nadie tuvo en cuenta la posibilidad de que esta nueva droga pudiera afectar a los fetos en gestación, en los últimos días de 1961 la droga fue retirada de la venta pero ya para ese entonces alrededor de 10.000 recién nacidos en todo el mundo, de los que actualmente sobreviven unos 5000, mostraron los efectos teratogénicos de la talidomida y su nombre se convirtió en paradigma del error médico/farmacológico.
A partir de ese momento la FDA dictó en los EEUU nuevas guías a seguir durante el estudio con pruebas preclínicas en animales para prevenir los efectos teratogénicos de los medicamentos.
Sin embargo esta nueva sustancia vio rápidamente renacer sus indicaciones en 1964 cuando Sheskin5 en forma casual y durante la atención de un paciente con eritema nudoso leproso, que padecía de los característicos nódulos dolorosos en la piel y quien no podía conciliar el sueño por esta razón, decidió administrarle talidomida como sedante, droga que había quedado en la farmacia del hospital de Jerusalem desde su suspensión en el año 1961. El resultado según lo descripto fue muy sorprendente, luego de algunos días de administración no solo el paciente descansó bien sino que además observó que los nódulos que tenía el enfermo desaparecieron, así como la hipertermia y mientras se le administró la talidomida los nódulos no reaparecieron. De hecho esta observación totalmente casual hizo que la indicación se generalizara y miles de pacientes leprosos fueron medicados con esta droga. El efecto de la talidomida en el eritema nudoso de la lepra fue efectiva en el 90 % de los casos hecho confirmado luego por la WHO en 19716 .
En el mismo año de 1965 los investigadores llamaron la atención sobre los efectos de esta droga utilizada con relativo éxito en un paciente con cáncer avanzado7.
El resultado positivo sobre el eritema nudoso en las reacciones lepromatosas llevó a otros observadores a intentar aplicarla en situaciones que pudieran tener similares condiciones fisiopatológicas basadas en la inflamación de las vénulas postcapilares como ciertas ulceraciones cutáneomucosas, úlceras múltiples en la boca, esófago, genitales y ano que forman parte del complejo de la enfermedad de Behcet8 o en las infecciones por HIV9/10 con cultivos negativos para el virus del herpes y los hongos, situaciones muy críticas donde la talidomida se mostró muy efectiva en la resolución de estos problemas.
También la droga demostró tener algunos efectos beneficiosos en la enfermedad crónica del injerto versus huésped11/12 aunque sin ningún efecto sobre el rechazo del injerto; además se comunicaron efectos positivos en afecciones dermatológicas como, el prurigo nodularis, el prurigo actínico, el eritema multiforme, el pioderma gangrenoso y otras afecciones generales como el lupus discoide eritematoso, la artritis reumatoidea13, en la enfermedad de Still14, el sarcoma de Kaposi15, la colitis ulcerosa y la neuralgia postherpética que resultaron beneficiadas con la respuesta a la talidomida16, aunque se necesitan en todas las situaciones estudios más prolongados por los efectos colaterales que se observaron, especialmente la aparición de la neuropatía axonal.
En 1999 un importante estudio efectuado sobre 84 pacientes con mieloma múltiple refractarios al tratamiento quimioterápico mostró remisiones completas en dos casos, 10 % de remisión casi completa y en el 32 % una respuesta con disminución del 25 por ciento del nivel de paraproteína en el suero y de la cantidad de proteína de Bence Jones en orina17. Estas respuestas fueron asociadas a una disminución del porcentaje de células plasmáticas en médula ósea que indicaron una reducción de la masa tumoral, aunque solamente el 55 % de los pacientes pudieron recibir la dosis máxima estimada para este estudio de 800 mg diarios debido a la toxicidad evidenciada durante su administración. 
Otras observaciones confirman este efecto y consignan otra complicación surgida durante el tratamiento con talidomida y es la necrólisis tóxica epidérmica18 relacionada con el mecanismo de muerte de los keratinocitos relacionada con la alta concentración de ligandos séricos FAS (FAS I) que existen en esta afección y que se unen a los receptores FAS presentes en estas células keratínicas.
Muy interesantes son además los mecanismos de acción postulados para esta droga, que llamativamente están asociados a aquellos que provocaron la aparición de los terribles efectos clínicos teratogénicos entre 1958 - 1961; muy posiblemente no existe un solo mecanismo de acción de esta droga que sirva para explicar todas las aplicaciones consignadas, actúa como antiinflamatorio, como droga inmunomoduladora no inmunosupresora, actúa sobre las células fagocíticas y endoteliales pero no sobre los linfocitos T, inhibe la síntesis de citoquinas por los monocitos especialmente el factor de necrosis tumoral alfa (TNF(a)), la interleuquina-6 y la interleuquina-1b, induce la adhesividad en las vénulas postcapilares por los lipopolisacáridos y estudios efectuados "in vivo" demostraron que la droga altera la expresión fenotípica de los leucocitos19. 
En el caso del efecto sobre los pacientes mielomatosos puede explicarse por el daño sobre el ADN a través de los radicales libres, precisamente el mismo mecanismo que seguramente provocó la teratogenicidad a través de las ya consignadas inhibiciones del TNF(a) y la de las citoquinas.
Está descripto además que en los mielomas las moléculas de adhesión (CAMs) muy presentes en la médula de los afectados adhieren las células mielomatosas al estroma medular aumentando el crecimiento de las células y la sobrevida, en este caso también la talidomida disminuye la presencia de estas moléculas de adhesión20 acortando la sobrevida de las células.
La talidomida también actúa inhibiendo el factor de crecimiento del endotelio vascular que normalmente estimula la angiogénesis21.
Finalmente cabe consignar que todos los estudios sobre esta sustancia y otras funcionalmente emparentadas abrieron el prometedor campo de investigación de muchas otras ligadas a la inhibición y a la activación de la angiogénesis como la endostatina  y la angiostatina y cabe consignar que estos estudios llevaron al descubrimiento de dos sustancias análogas de la talidomida, que son los inhibidores de la fosfodiesterasa-4 que inhibe la producción del FNT(a) pero con pequeño efecto sobre la activación de las células T, y otra que no inhibe la fosfodiesterasa pero estimula fuertemente a las células T y la secreción de interferon-g y la interleuquina-2.
Queda abierto así un amplio camino para la investigación clínica y farmacológica que se viene desarrollando desde los años inmediatamente posteriores a la tragedia, tanto en el campo de las enfermedades malignas22 como el mieloma múltiple, el glioblastoma recurrente multiforme23, el cáncer de mama24, el sarcoma de Kaposi25 y el cáncer de próstata26 todas aplicaciones en fase de prueba en el Instituto Nacional del Cáncer de EEUU, además de en otras afecciones como la retinopatía diabética y las enfermedades autoinmunes27. Una revisión muy extensa aunque no totalmente actualizada de la literatura puede obtenerse en http://www.nlm.nih.gov/pubs/cbm/thalidomide.html#175.
Este es un caso similar a lo acontecido con otras drogas farmacológicas que vieron aumentar sus indicaciones con el correr de los años, tal lo sucedido con la aspirina cuyo potente efecto antitrombótico fue conocido muchos años después del comienzo de su aplicación y también lo acaecido con la fluoxetina y drogas similares cuya primera indicación fue la de un anorexígeno para convertirse luego en un muy utilizado antidepresivo, también con antibióticos antifúngicos como la ciclosporina y la lovastatina, la primera fue luego una clave muy importante en el tratamiento de los pacientes con transplantes y la segunda vive su época de oro como agente hipocolesterolemizante. Pero ninguna de estas sustancias vivieron la alternativa de la talidomida que conoció la tragedia en sus primeros años para luego convertirse en fuente de investigación e indicaciones que todavía no acaban de ver la luz.

1) Powell JR. New roles for thalidomide. BMJ 1996;313:377-378.
2) Lelie FA. Is thalidomide to blame? BMJ 1960; ii:1954.
3) Knight P. Suffer the children: The story of thalidomide. Andre Deutsch. 1979.
4) McBride WG. Thalidomide and congenital abnormalities. Lancet 1961; ii : 1358.
5) Sheskin J. Thalidomide in the treatment of lepra reactions. Clin Pharmacol Ther. 1965;6(3):303-306
6) Iyer C, Languillon J, Ramanujun K, Tarabini-Castellani G, Aguas JDTL, BechelliL. WHO co-ordinates short term double-blind with thalidomide in the treatment of acute lepra reactions in male lepromatous patients. Bull WHO 1971;45:719-32.
7) Olson KB, Hall TC, Horton J, Khung CL, Hosley HF. Thalidomide in the treatment of advanced cancer. Clin Pharmacol Ther 1965;62:969-77.
8) Gardner-Medwin J, Powell RJ. Clinical experience with thalidomide 
in the management of severe oral and genital ulceration in conditions such as Behcet's disease: the use of neurophysiological studies to detect thalidomide neuropaty. Ann Rheum Dis 1994;53:828-32
9) Youle M, Clabour J, Farthing C, Connoly M, Hawkins D, Staughton R. Treatment of resistant aphtous 
ulceration with thalidomide in patients 
positive for HIV antibody. BMJ 1989;298:432.
10) Makonkawkeyoon S, Limson-Pobre RNR, Moreira AL, Schauf V, Kaplan G. Thalidomide inhibits the replication of human immunodeficiency virus type 1. Proc Natl Acad Sci 1993;90:5974-78.
11) Voselsang G, Farmer E, Hess A, Altamonte V, Beschorner W, Jabs D. Thalidomide for the treatment of cronic graft versus host disease. N Engl J Med 1992; 326:1055-8.
12) Heney D, Norfolk DR, Wheeldon J, CC Bailey, Lewis IJ, Barnard DL. Thalidomide treatment for chronic graft-versus-host disease. B J Haematol 1991;78,1:23-7.
13) JM. Thalidomide in autoinmune conditions. Expert Opinion on Investigational Drugs. 1996;6:298-302
14) Stambe C, Wicks IP. TNF and response of treatment-resistant adult-onset Still's disease to thalidomide. Lancet 1998;358;9127.
15) Bower M, Howard M, Gracie F, Phillips R, Fife K. A phase II study of thalidomide for Kaposi's sarcoma: activity and correlation with KSHV DNA load. In: Proceedings of the First National AIDS Malignancy Conference; 1997 Apr 28-30; Bethesda, MD. 
Abstract 76. Se puede obtener en : http://www.hiv.net/hiv/kongress/nci1.htm#20
16) Gardner-Medwin JM. Thalidomide in autoinmune conditions. Expert Opinion in Invetigational Drugs 1996;5:829-41.
17) Singhal S, el al. Antitumor activity of thalidomide in refractory multiple myeloma. N Engl J Med 1999; 341:1565-71.
18) Wolkestein P, Latarjet J, Roujeau JC, et al. Randomised 
comparison of thalidomide versus placebo in toxic epidermal necrolysis. Lancet. 1998;352:1586-89.
19) Raje N. Anderson K. Thalidomide - A revival story. N Engl J Med 1999; 341:1607-09 
20) Geitz H, Handt S, Zwingerberger K. Thalidomide selectively modulates 
the density of cell surface molecules involved in the adhesion cascade. Immunopharmacology. 1996;31:213-21.
21) Bellamy WT, RichterL, Frutiger Y, Grogan TM. Expression of vascular endothelial growth factor and its receptors in hematopoietic malignancies. Cancer Res. 1999;59:728-33
22) Folkman J. Angiogenesis in cancer, vascular, rheumatoid and other diseases. Nature Medicine.1995;1:27-31.
23) Fine HA. Novel biologic therapies for malignant gliomas: Antiangiogenesis, immunotherapy, and gene therapy. Neurol Clin 1995;13(4):827-46.
24) Nguyen M, Tran C, Barsky S, Sun J-R, McBride W, Pegram M, Pietras R, Love S, Glaspy J. Thalidomide and chemotherapy combination: Preliminary results of preclinical and clinical studies. Int J Oncol 1997;10(5):965-9.
25) Krown SE. Acquired immunodeficiency syndrome-associated Kaposi's sarcoma. Med Clin North Am 1997;81(2):471-94.
26) Karp JE, Chiarodo A, Brawley O, Kelloff GJ. Prostate cancer prevention: Investigational approaches and opportunities. Cancer Res 1996;56(24): 5547-56.
27) Duna GF, Cash JM. Treatment of refractory cutaneous lupus erythematosus. Rheum Dis Clin North Am 1995;21(1):99-115.