ACTUALIZACIÓN TERAPEUTICA

Acción terapéutica. Asociación de inhibidores de Proteasa del HIV 
Nombre comercial. KALETRA Envase con 180 cápsulas conteniendo Lopinavir 333 mg más Ritonavir 33,3 mg. Envase de 2 frascos con 160 ml conteniendo Lopinavir 80 mg y Ritonavir 20 mg por cada ml 
 

KALETRA es una combinación a dosis fija de dos inhibidores
(Lopinavir + Ritonavir) de la Proteasa del HIV evitando el clivaje 
de la poliproteína Gag-Pol produciendo viriones inmaduros.

Farmacocinética
Lopinavir es rápidamente metabolizado por el sistema citocromo P450 del hígado, casi exclusivamente por la isoenzima CYP3A. Ritonavir inhibe en forma potente el metabolismo de Lopinavir, incrementando sus niveles plasmáticos. La administración de Kaletra produce concentraciones plasmáticas de Lopinavir 15 a 20 veces más altas que las de Ritonavir. Los niveles plasmáticos de Ritonavir son menores al 7% que los obtenidos con dosis de 600 mg cada 12 horas de Ritonavir. La concentración efectiva de Lopinavir es 10 veces más baja que las de Ritonavir. Por lo tanto la actividad antiviral de Kaletra es dada por Lopinavir. La biodisponibilidad de Kaletra en cápsulas y solución oral cuando son administradas con comidas con moderado tenor graso incrementa la misma en un 48% y 80% respectivamente. Su absorción es alta, recuperando solo el 20% de la droga en heces. Presenta alta unión a proteínas entre 90 a 98%. Su vida media es de 5-6 horas. 

Metabolismo
Lopinavir experimenta metabolización en hígado por el sistema citocromo P450 casi exclusivamente por la isoenzima CYP3A. Ritonavir es un potente inhibidor de CYP3a, inhibiendo el metabolismo de Lopinavir por lo que aumenta sus niveles plasmáticos. Menos del 3% de Lopinavir es eliminado sin cambios por orina. Esto sugiere que pacientes con insuficiencia renal no requieran un ajuste en su dosis. En pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave se aconseja reducir dosis. No se aconseja su uso en embarazo y/o lactancia y en niños menores a 6 meses. 

Interacciones medicamentosas
La administración de Kaletra está contraindicada con drogas que son metabolizadas a través del sistema CYP3A como flecainida, propafenona, astemizol, terfenadina, derivados de ergotamina, cisapride, lovastatin, simvastatin, pimozide, midazolam y triazolam al elevar las concentraciones plasmáticas y asociar con efectos adversos y/o potencialmente mortales. No debe administrarse junto a Rifampicina y reducir la dosis de Rifabutina. Cuando son administrados con Nevirapime o Efavirenz debe incrementarse la dosis de Kaletra. En asociación con otros inhibidores de Proteasa, debe reducirse la dosificación de estos.

Efectos adversos 
Los efectos adversos más comúnmente observados son diarrea, dolor abdominal, astenia, cefaleas, nauseas y vómitos. En ocasiones insomnio. Las alteraciones de laboratorio son aumento del colesterol y triglicéridos, hiperglucemia, aumento de amilasa y ácido úrico. En pacientes con co-infección con hepatitis B y/o C aumento de las transaminasas. 

Indicaciones y uso
Está indicado en combinación con otros agentes antiretrovirales para el tratamiento de la infección por HIV, basado en el análisis de los niveles plasmáticos de RNA de HIV, en el recuento de linfocitos CD4. En un estudio en pacientes sin terapias previas en combinación con D4T y 3TC el 79% de los mismos presentó carga viral menor a 400 copias/ml a las 24 semanas con un aumento promedio en su recuento de linfocitos CD4 de 154/mm3. En el estudio 720 la proporción de pacientes con carga viral menor a 400 copias, luego de 72 semanas de tratamiento fue del 80% y el promedio de incremento en su recuento de linfocitos CD4 con respecto al valor basal fue de 256 células/ml. A las 72 semanas, 13 (13%) pacientes habían tenido que discontinuar el estudio.
En pacientes con antecedentes de terapias previas (estudio 765) en asociación con Nevirapime y un inhibidor nucleósido de la reversa transcriptasa la proporción de pacientes con carga viral no detectable(menor a 400 copias) fue del 75% con un incremento promedio de 174 linfocitos CD4 de su valor basal.

Resistencia 
La selección de resistencia a Kaletra en pacientes sin terapias antiretrovirales previas no ha sido caracterizada. En el estudio M98-957 datos genotípicos y fenotípicos se relacionaron con la respuesta virológica a Kaletra. La presencia de hasta cinco mutaciones en el test de genotipificación, mostraron una sensibilidad en el test fenotípico muy buena, ya que en el 96% de los pacientes se observó carga viral menor a 400 copias/ml. La presencia de 8 a 10 mutaciones implicó una tasa menor de respuesta. 

Dosificación 
La dosis recomendada en adultos es de 3 comprimidos cada 12 horas. Cuando se utiliza combinado a Nevirapime o Efavirenz se aconseja 4 comprimidos cada 12 horas. La dosis en pediatría es de 12/3 mg cada 12 horas en niños de 7 a 15 kg. y de 10/2,5 mg. cada 12 horas de 15 a 40 kg. 

Comentarios 
Kaletra es una combinación fija de dos inhibidores de Proteasa con un alto nivel de potencia antiviral y buena tolerancia. Su favorable cociente de inhibición maximiza su actividad y obtiene una alta barrera genética de resistencia, requiriendo una gran cantidad de mutaciones para superar los altos niveles en plasma de Lopinavir. Esto es mucho más evidente en pacientes sin terapias previas. Cuando Kaletra es utilizado en pacientes fallando con otros regímenes conteniendo inhibidores de Proteasa la barrera para la resistencia disminuye.