Figura 1- Esquema de la evolución de los canales iónicos

Figura 2- Incrustada dentro de una membrana celular se esquematiza una subunidad alfa de un canal iónico con sus seis segmentos trasmembranosos. S1 S6, que forman la estructura central de un canal de sodio, calcio o potasio. En la cola aminoterminal existe una cadena con una "bola" oclusiva que actua en forma rápida para cerrar el poro.  los genes de un canal de sodio y calcio repiten esta estructura seis veces mientras que los destinados a formar canales de potasio solo lo hacen una vez.  N Engl J. Med 1997,336:1578. (modif)

Los canales de sodio y calcio tienen sus dominios unidos en forma covalente, en cambio los canales de potasio no están unidos de esa manera. Además los canales de sodio y calcio están codificados por genes que codifican cuatro repeticiones de la subunidad básica mientras que los específicos de los canales potásicos solo lo hacen en una oportunidad (Fig 3), estando esos canales potásicos activados por voltaje Kv compuestos por una subunidad simple.
Un hecho fundamental en la fisiología de los organismos vivos de todos los géneros, desde los más rudimentarios seres unicelulares hasta aquellas células constituyentes de los complejos sistemas y tejidos que conforman el organismo de los seres humanos, es que siempre presentan una polaridad eléctrica definida existiendo una diferencia de voltaje eléctrico entre el interior citoplasmático y el medio extracelular que rodea a las células. 
Esta diferencia de voltaje se desarrolla a través de la membrana celular y se debe a dos hechos fundamentales 

Figura 3. Esquema de un canal potásico Kir, conductores eficientes de corriente electrica hacia el interior celular, está compuesto solo dos segmentos transmembranosos M1 y M2.

1) la distribución asimétrica de sustancias solubles con carga eléctrica, los iones y 
2) la permeabilidad selectiva de la membrana celular. 
Esta propiedad de la permeabilidad selectiva es posible por la presencia de los canales iónicos incrustados en la membrana, sustancias que son formadoras de poros submicroscópicos. Los canales más importantes son los de Na+, Cl-, K+ y el Ca2+, cada uno de ellos tienen propiedades que permiten el paso del ión específico a través de la membrana celular.
La magnitud de la diferencia de potencial que se produce por el flujo de los iones a través de la membrana celular es del orden de apenas 10-12 amperes, de manera tal que los iones de Na+ o Ca2+ que están siempre en concentración mayor en el espacio extracelular con respecto al intracelular, tienden a introducirse dentro de la célula cuando el poro específico se abre, provocando la despolarización de la membrana. En cambio cuando los iones de K+ salen o los de Cl- entran, también a través de los canales específicos, el interior de la célula se negativiza hiperpolarizándose. 
La cantidad de iones que son capaces de llegar a pasar por los poros iónicos de una célula puede llegar a los 10.000.000 de iones por segundo1 .
Hace unos 50 años en un experimento clásico llevado a cabo por Hodgkin y Huxley2 demostraron la existencia de los potenciales de membrana midiendo la diferencia de voltaje entre el interior y el exterior de una neurona gigante de un calamar, fueron ellos mismos los que postularon la teoría de que debían existir mecanismos de "apertura" y "cierre" eléctricos relacionados con las necesidades fisiológicas, muy cercanas a las respuestas a los cambios de potenciales de membrana. 
Se desprende de esto que los canales iónicos pueden estar abiertos o cerrados según convenga a la homeostasis y el proceso de pasaje de un estado al otro se denomina "gating" En este sentido también se conoce que existen tipos de canales iónicos que pueden estar abiertos o cerrados en forma independiente del potencial de la membrana y en cambio otros canales iónicos se abren o se cierran de acuerdo al estado de carga eléctrica de la misma, diferenciándose a estos últimos que son los que interesan en patología como:
1) canales iónicos sensibles al voltaje de potencial de membrana, 
2) canales iónicos sensibles a estímulos físicos o al calor o 
3) canales iónicos sensibles a interacciones con sustancias específicas o ligandos.
Estos distintos tipos de canales tienen tres diferentes formas de estado, cerrados, abiertos o inactivos y usualmente responden a la despolarización de la membrana con una transición desde el estado cerrado hacia el abierto seguidos luego por una inactivación intrínseca3. 
El pasaje de iones a través de los poros no es una tarea exenta de gasto, de manera tal que un 30 % de la energía que consume una célula4 es utilizada en el mantenimiento de estos gradientes, la energía utilizada en esta acción es consumida por el canal en forma tal como lo hace un interruptor de contacto con una batería, de manera sumamente económica y eficiente, con lo que solo se hace necesario para este enorme flujo de material la presencia de unos pocos miles de poros iónicos de cada tipo en la membrana de una célula. 
La activación y la inactivación de los canales de Na+ y K+ constituyen las bases de los potenciales de acción, que son las señales que como ya se citó, permiten a las células excitables de los eucariotas conducir la información necesaria para cumplir con un amplio rango de eventos fisiológicos .
Los canales de Na+ y Ca2+ son los encargados de introducir corrientes despolarizantes dentro de las células, la transición del estado fisiológico de reposo cerrado al estado abierto de activación ocurre simultáneamente a medida que los canales de Na+ y Ca2+ ven aumentadas las probabilidades de cerrarse debido a las señales inducidas por la misma corriente de despolarización. 
Además los canales de Ca2+ no solamente contribuyen a la polarización de la membrana, sino que también juegan un importante papel en el control de la entrada a la célula de este fundamental regulador intracelular. Para esto, una vez dentro del espacio intracelular el Ca2+ interactúa con enzimas, cofactores y otros segundos mensajeros que influyen sobre mecanismos tales como la contracción muscular, la exocitosis, la activación enzimática y la expresión génica.

Canales de potasio.

Los canales de potasio son considerados los más primitivos dentro de la evolución de la familia de los canales iónicos voltaje-dependientes.
El último miembro identificado en la familia de los canales iónicos luego del canal potásico tipo Kv conocido en su forma de subunidad simple ya citada, es el denominado Kir (por K potasio, i ingreso, r rectificador) , caracterizado por su particularidad de poder conducir corriente dentro de la célula en forma mucho más efectiva que para extraerla, a raíz de permanecer abierto en los períodos de estado, estos canales determinan la existencia de los potenciales de membrana en todas las células en reposo4, y actúan en forma de rectificador hacia adentro de la corriente, obteniéndose ese efecto por la salida de iones potasio K+ (Fig 4).

Fig. 4 Los canales iónicos y la excitabilidad eléctrica. Los canales iónicos sensibles al voltaje son responsables de la generación de señales eléctricas de autopropagación llamados comúnmente potenciales de acción, en la ilustración se pretende diagramar el curso de un estímulo sobre una fibra muscular cardíaca.
Un estímulo excitador provoca una despolarización rápida momentánea y parcial cuando atraviesa un umbral de voltaje, provocando la apertura de los canales de Na+ (1) causando la despolarización de la membrana de la célula. Los canales de Na+ son entonces rápidamente inactivados lo que permite que el K+ ingrese y devuelva al potencial de acción a un voltaje de meseta (2). Esta meseta es mantenida por el equilibrio entre las corrientes que fluyen hacia el exterior y hacia el interior a través de los canales de K+ y Ca2+ respectivamente. La inactivación progresiva de los canales de Ca2+ y la activación creciente de los de K+ repolarizan la célula (3) llevando a la membrana a un potencial de reposo (4) que se mantiene merced a los canales de K+ rectificantes tipo Kir.

Este subcapítulo de los canales de potasio Kir sirve para mostrar todo lo que se puede esperar en el progreso de una mejor comprensión de la fisiología y la aplicación a la farmacología de estos conocimientos. 
Los canales Kir son conocidos desde hace más de medio siglo6, pero recién ahora se han podido clonar los genes que codifican las proteínas que los componen, del análisis de esta composición surgió la noción que por lo menos siete tipos de canales Kir diferentes se encuentran en los seres humanos, los mismos tienen funciones muy específicas y tan loca-lizadas que sus alteraciones producen fallas en órganos determinados (tabla 1).
Valga decir p.ej que los canales Kir1.1 se expresan predo-minantemente en la rama ascendente del asa de Henle donde reciclan el K+ y median en la secreción neta del mismo en el nefrón distal y es allí donde juegan su papel de mayor importancia en el mantenimiento de la homeostasis de este ión, permitiendo un eficiente flujo de grandes cantidades de K+ hacia los túbulos colectores del nefrón distal7. 
Pero ya se han clonado distintas variedades de esta subfamilia de canales Kir1 que se expresan en diferentes segmentos de los túbulos renales lo que sugiere una función distintiva en el control de la secreción de potasio hacia la orina en el riñón.
Se ha detectado que la mutación del gen ROMK, que es el que produce las proteínas de los canales Kir1.0 expresadas en el túbulo distal del riñón dan lugar a la manifestación del síndrome de Bartter, una enfermedad autosómica recesiva caracterizada por hipokalemia, pérdida de sal, alcalosis, hipercalciuria, hiperaldosteronismo y presión arterial normal, cuadro en el que se produce una disminución del K+ en la luz del túbulo, lo que impide la reabsorción del ClNa a través de los intercambiadores de Na+/K+/2Cl- provocando una pérdida de sal en ese segmento. 
A su vez la llegada de Na+ a los túbulos distales facilita la reabsorción de Na+ intercambiado por K+ e H+. Además la disminución de la absorción de Na+ en la rama gruesa ascendente produce disminución de la reabsorción de Ca2+ con la consiguiente hipercalciuria, nefrolitiasis y osteoporosis8. 
Los demás componentes de esta familia de canales potásicos Kir tienen al parecer funciones bien definidas, los Kir2.0 juegan un papel importante en el mantenimiento del potencial de reposo y la modulación de los potenciales que forman las ondas de acción gobernando a la fase de reposo del potencial de acción de las fibras musculares cardíacas balanceando el contenido de K+, aunque este tipo de canal también se expresa en el cerebro y en los músculos esqueléticos.
La subfamilia Kir3.0 se expresa principalmente también en el cerebro y en el músculo cardíaco, y en este aspecto los de tipo Kir3.1 se los encuentran muy particularmente en el atrio y uniéndose a los canales de tipo Kir3.4 forman un receptor conocido como KAch que tiene un papel importante en la disminución de la frecuencia cardíaca durante la estimulación vagal. 
A su vez en el sistema nervioso central los mismos canales Kir3.0 están involucrados en la acción inhibitoria de GABA, acetilcolina, adenosina, somatostatina y los péptidos opioi-des.
Los canales Kir4.0 están fuertemente expresados en el riñón, más específicamente en la membrana laterobasal del epitelio del túbulo distal lo que sugiere que pueden estar contribuyendo a suplir de K+ a la bomba de Na+-K+.
El grupo de canales Kir6.2 forman junto con el receptor de la sulfonilurea el canal responsable en el páncreas de la secreción de insulina mediada por la glucosa en las células b (canal potásico sensible a la adenosina-trifosfato); los canales pancreáticos KATP normales se cierran en respuesta a la hiperglucemia, llevando a la membrana celular a la despolarización por el ingreso de Ca2+ y la liberación de insulina, durante la hipoglucemia la apertura de esos mismos canales provoca la hiperpolarización de la membrana de la célula b impidiendo la liberación de insulina. 
Mutaciones en los genes que producen las proteínas del canal Kir6.2 y la proteína asociada SUR1 provocan la aparición de la Hipoglucemia hiperinsulinémica persistente de la infancia también conocida como Nesidioblastosis o Hiperinsulinismo familiar, mutación que lleva a la pérdida de la habilidad para regular la liberación de insulina en respuesta a los cambios de concentración de la glucosa de la sangre.
Estos mismos canales Kir6.2 y los receptores SUR2A en el corazón forman otro canal KATP que median en los potenciales de acción acortados en los cardiomiocitos isquémicos los que les confieren resistencia a la hipoxia, lo mismo ocurre con los canales Kir6.2 y los receptores SUR2B en las células del lecho vascular. Los canales KATP se convierten también en blancos de las neurohormonas y agentes farmacológicos como sulfonilureas y drogas de apertura de los canales potásicos.
Los canales Kir7.1 se expresan sobre todo en el cerebro, intestino y riñón siendo los responsables del mantenimiento del potencial de reposo en las membranas de las células de estos tejidos.

Figura 5  Esquematización de los distintos tipos de canales iónicos, los diferentes gradientes intra y extracelulares y los resultantes potenciales de Nerst. Modificado de Ackerman; NEJM 336:1575-1586 modif.

Canales de sodio

Hablando de los seres humanos, éstos poseen por lo menos diez genes que codifican las unidades a de los canales de Na+ y la mayoría de estos genes se expresan en los tejidos parti-cularmente excitables como el cerebro, los nervios periféricos y los músculos estriados. Las anomalías de estos genes dan entonces lugar a diferentes formas patológicas como la parálisis periódica hiperkalémica, la paramiotonía congénita, la miotonía agravada por potasio, y también el síndrome del QT largo (tipo III).

Canales de calcio

En lo que respecta a los canales de Ca2+ existen ocho genes que codifican para seis variantes de canales de este ión (tipos T, L, B, N, P y R), así los canales de tipo L son sensibles a la acción de las dihidropiridinas (DHP) (nifedipina), fenilaki-laminas (verapamil) y las benzotiacepinas (diltiazem), por lo que se le ha adjudicado la denominación errónea de receptor de la dihidropiridina, (sugiriendo que este canal sería sensible a un ligando con una sustancia específica cuando en realidad es voltaje dependiente).
Otro tipo de canal de Ca2+ que interesa en clínica es el (RYR) o receptor de rianodina, así denominado por su sensibilidad al alcaloide vegetal la Rianodina. Este canal posibilita la salida del calcio del retículo sarcoplásmico (RS) o el retículo endoplásmico (RE) , un paso esencial en la contracción del músculo esquelético (RYR1), y del músculo cardíaco y los músculos lisos (RYR2). Los receptores de las dihidropiridinas (DHP) y de la rianodina (RYR1) están estrechamente relacionados con la contracción músculo esquelética. 
Los receptores de las dihidropiridinas (DHP) están situados dentro de la membrana tubular transversa en las fibras musculares, durante la despolarización la activación de los canales L lleva a cambios conformacionales de ciertas cadenas intracelulares, que subsecuentemente abren a los canales RYR1, lo que permite que el calcio ingrese al citoplasma desde el (RS) retículo sarcoplásmico. Esta señal de transmisión entre el T-tubular y el (RS) de membrana es denominada cupla de contracción-excitación (Fig. 6).

Por otro lado las mutaciones de los genes que sintetizan las proteínas del canal RYR1 causan la susceptibilidad para padecer hipertermia maligna y la enfermedad del núcleo central (central core disease en inglés). 

Figura 6.Esquema de cupla de contracción - excitación muscular

Canales de cloro

Estos canales están presentes en la membrana plasmática de la mayoría de las células involucradas en la regulación del volumen celular, el transporte transepitelial, la secreción de fluidos de las glándulas secretorias y la estabilización del potencial de membrana.
Los canales de cloro están subdivididos en tres grandes superfamilias.
1) Los receptores de glicina y GABAA (ácido gamma amino butírico (GABA), identificada con el subíndice A (de allí su designación como GABAA)). El ácido gamma amino butírico es uno de los compuestos que transmiten información de una neurona a otra conocidos con el nombre genérico de neurotransmisores. Su acción sobre el receptor GABAA es el principal mecanismo de inhibición de la conducción del impulso nervioso en el sistema nervioso central. El receptor GABAA está ubicado en la zona de la unión entre dos neuronas (la sinapsis) que median en el flujo de cloro dentro del sistema nervioso.
2)Los canales reguladores de la conductancia2 transmembranosa (CFTR) cuyos defectos dan lugar a la fibrosis quística por alteraciones en pasaje del cloro a través de las membranas. La conductancia es la medida de la facilidad con la que los iones fluyen a través de un material y es expresado como la carga por segundo y por volt, distinguiéndose la conductancia de un solo canal y la del total de una célula o G.
3)Los canales de cloro activados por voltaje en las células excitables epiteliales.
A través de estos distintos tipos de canales y sus variedades, muchas de las cuales seguramente se definirán en un futuro, se mueven los iones forzados por las concentraciones relativas y sus gradientes tal como lo hacen en una solución conectada a una batería. Existe en este caso un punto en el que las fuerzas químicas y eléctricas están balanceadas, a este punto se lo llama potencial de Nerst. Aunque el concepto es mucho más complejo y excede el propósito de esta revisión una simplificación del mismo diría que los potenciales de Nerst de los cuatro mayores canales iónicos serían aproximadamente los siguientes ( Fig 5) :

Sodio + 40 mV
Potasio - 98 mV
Calcio + 150 mV 
Cloro - 30 a - 65 mV,

siendo los signos positivos o negativos de los voltajes la expresión del potencial relativo intracelular con respecto a un electrodo de tierra. El potencial total de una membrana de una célula en un momento dado depende entonces de cuantos canales de cada ión están abiertos o cerrados.
A partir de la observación clínica y la investigación de laboratorio muchas enfermedades hereditarias relacionadas con los canales iónicos se fueron describiendo en las últimas décadas y se fue uniendo a la descripción clínica con la mutación génica responsable de la misma, dando lugar a lo que se conoce actualmente como el capítulo de las canalopatías, las mismas se tratan de enumerar en el siguiente cuadro, adjuntando al nombre de la afección, el cromosoma en el que se localizan las mutaciones, el carácter del defecto genético y el tipo de canal iónico afectado (Tabla 2).

La Fibrosis Quística

Se destaca entre todas las afecciones de los canales iónicos asociadas a mutaciones hereditarias la fibrosis quística, sobre todo porque uno de cada 22 individuos de raza blanca es portador de la mutación del gen CFTR que codifica el canal de Cl- ubicado en el cromosoma 7q31. Una de cada 3000 personas de raza caucásica nace con las manifestaciones de la enfermedad, este gen mutado promueve un mal funcionamiento del canal de cloro de manera tal que impide el pasaje de este elemento a través de la misma para su salida desde el medio intracelular. El defecto ubicado en el segmento apical de las células epiteliales impide asimismo el control de los canales de sodio que circula a través de los canales ENaC aumentando la reabsorción de Na+ desde el líquido extracelular.
La manifestación clínica en estos pacientes es el aumento de la cantidad de Cl- en el sudor > 60 mmol/litro , poliposis nasal y enfermedad pulmonar, bronquiectasias, neumotórax, cor pulmonale, obstrucción de las vías biliares, la acumulación de mucus que se asocia con insuficiencia pancreática, íleo meconial en el intestino del recién nacido, infertilidad por ausencia congénita de los vasos deferentes (azoospermia). 
El 70 % de los portadores tiene una deleción de una fenilalanina en la posición 508 de la proteína que conforma el canal de cloro, pero aún así esta mutación permite cuando está incorporada a la membrana celular el transporte de cloro; lo que en realidad sucede es que debido a un plegamiento conformacional anómalo24 esta proteína se acumula en las organelas intracelulares y no llega a incorporarse a la membrana celular, lo que abona para la idea de que mediante una "chaperonina" que acompañe el viaje de esta proteína hasta la membrana podrá solucionarse en el futuro un porcentaje de los casos.
El 90 % de las muertes por esta afección se producen por enfermedad pulmonar, el conocimiento del defecto en el canal iónico ha llevado a intentar con suerte diversa el reemplazo del gen defectuoso mediante transferencia por portadores virales del gen normal25.

Los síndromes del QT largo.

Un segundo grupo de las canalopatías están compuestas por aquellas que se manifiestan por un intervalo Q-T prolongado en el electrocardiograma (LQT), afecciones que se agrupan bajo el nombre de síndromes del QT largo y corresponden a las primeras arritmias de origen genético descriptas que afectan a los potenciales de acción. 
Desde un síncope inexplicado hasta la muerte súbita, o el hallazgo asintomático de un ECG patológico, prolongación del QT y anormalidades de las ondas T y U26 o muerte súbita, 75 % de los casos son descubiertos por exámenes de rutina los que pueden prevenir las graves manifestaciones clínicas de esta canalopatía que en última instancia es provocada por el aumento de la duración de los potenciales de acción de las fibras musculares cardíacas. 
25 % de los casos son diagnosticados por exámenes a consecuencia de un síncope inexplicado sin alteraciones de la salud previas que suceden a menudo durante el ejercicio o durante un estrés emocional.
Estos síndromes congénitos de LQT tienen una incidencia bastante importante llegando a 1 de cada 10.000 personas. 
Las mutaciones que provocan LQT han sido identificados en tres genes y últimamente un cuarto gen, cada uno codificando un canal iónico27 (Fig. 7).

Figura 7- Ubicación cromosómica de los genes responsables de LQT. Ideogramas de los cromosomas 11, 7, 3, y 4 mostrando las localizaciones de los genes LQT1 LQT2 LQT3 Y LQT4. Roden D. Y col. Circulation. 1996;94:1996-2012.)

1) Entre los individuos afectados con LQT se han identificado mutaciones en KvLQT1 en el cromosoma 11 en familias portadoras de un gen recientemente clonado que codifica las proteínas de un canal de potasio. El primer locus cromosómico individualizado fue precisamente el ubicado en la región telomérica del cromosoma 11 (11p15.5) dando lugar al síndrome LQT1.
2) Mutaciones en el gen humano eter - a - go - go (HERG) que codifica el canal potásico, provoca la aparición de la enfermedad en familias portadoras de esta anomalía en el cromosoma 7. En 1994, Jiang y col publicaron la evidencia de la ubicación en el cromosoma 7q35-36 (causante del LQT2) en nueve familias.
3)En familias que son portadoras de mutaciones en el gen SCN5A en el cromosoma 3 ( 3p21-24) provoca la aparición del síndrome LQT3, este gen codifica el canal de sodio cardíaco humano .
4)Ha sido identificado un cuarto sitio en el cromosoma 4 como 4q25-27 (LQT4 29), esta forma es rara porque hay una incidencia alta de fibrilación auricular junto con el fenotipo de LQT, aunque se ha citado la existencia de un gen alterado que codifica para calcio-modulina quinasa. 

Dos formas clínicas se han definido, una asociada a sordera congénita con características autosómicas recesivas denominado síndrome de Jervell y Lange-Nielsen30 , y la otra forma es la autosómica dominante o síndrome de Romano-Ward 31 que es más común que el anterior y de frecuencia creciente en el tiempo según los cardiólogos.

Las enfermedades miotónicas

Por último aunque sólo lo hacemos con un criterio de simplificación, podremos citar a las miotonías que comprenden a un grupo de afecciones que comparten el hecho de ser miotónicas: relajación muscular retardada después de una contracción voluntaria o una estimulación mecánica.
Ellas son 
1)La parálisis hiperkalémica periódica, episodios de parálisis pasajera, enfermedad autosómica dominante con accesos frecuentes, breves y provocados por el reposo post-ejercicio, el estrés y/o la ingestión de ciertos alimentos y potasio. Son debidas a un defecto en los canales de Na+. 
2)La paramiotonía congénita, consiste en una miotonía loca-lizada acompañada de debilidad muscular, es prolongada e inducida por el frío. Se agrava con la actividad muscular, (miotonía paradojal) en contraste con el mejoramiento de los síntomas observados con el ejercicio en los pacientes con miotonías clásicas. Es debida a alteraciones de los canales de Na+.
3)La miotonía congénita, en estos pacientes la contractura se resuelve con el ejercicio. La variante autosómica dominante corresponde a la enfermedad de Thomsen. El "ejercicio isométrico" que estos pacientes sobrellevan les da el aspecto de "gimnasta de circo". Se deben a alteraciones en los canales de Cl- y su forma autosómica recesiva corresponde a la enfermedad de Becker.
4)Un cuarto grupo que incluiríamos en este apartado es el síndrome hipermetabólico maligno o hipertermia maligna, que no es una enfermedad en el sentido estricto sino una predisposición genética de algunos individuos a responder en forma anormal cuando son expuestos a anestésicos volátiles o a relajantes musculares despolarizantes (Fig. 6). 
Es un cuadro inducido por drogas, potencialmente letal en los portadores de la anomalía del canal de Ca2+. En estos casos una gran concentración mioplásmica de Ca2+ sigue a la exposición del agente activador relajantes musculares despolarizantes, (succinidilcolina), todos los agentes anestésicos volátiles (halotano, enflurano, isoflurano, sevoflurano y desflurano), cafeína y todos los materiales de contraste para rayos X halogenados, además influyen las situaciones de estrés como la cirugía, el embarazo, las infecciones y el estrés psicológico), causando un aumento del metabolismo muscular con producción de calor que resultan en el tan temido síndrome de rigidez muscular, hipertermia, acidosis metabólica, hiperkalemia e hipoxia. 

Desde el punto de vista fisiológico la despolarización de la fibra muscular comienza en el final de la placa motora y se transmite a lo largo de la fibra muscular. El potencial de acción es transmitido a todas las fibrillas en la fibra muscular por el sistema tubular T los que luego: 
sActivan la liberación de Ca2+ desde las cisternas terminales (sacos laterales del retículo sarcoplasma).
sCa2+ se une a la Troponina 
sEsto debilita la unión de la Troponina I con la actina
sPermitiendo a la tropomiosina moverse lateralmente, descubriendo el sitio de encaje para la miosina
sLa ATPasa de la miosina comienza la liberación de energía del ATP 
sLa miosina se adhiere a la actina
sSe produce un acortamiento progresivo del músculo
sSe produce el transporte de Ca2+ hacia dentro del retículo sarcoplasma
sFinalmente se produce la relajación de las fibrillas musculares. 

Desde el punto de vista terapéutico se utiliza el dantrolene, un inhibidor de la liberación del Ca2+ del retículo sarcoplasma de la fibra muscular para intentar abortar la crisis.
La predisposición a la hipertermia maligna es genéticamente heterogénea, y el responsable de la alteración es un gen codificador del receptor de la rianodina en el músculo esquelético .
Por último cabe consignar a una forma alélica de la hipertemia maligna que corresponde a la enfermedad muscular central o (central core disease), miopatía autosómica dominante con alteraciones estructurales en algunos tipos de fibras musculares. Estos pacientes son hipotónicos en el nacimiento pero la fuerza muscular mejora con el tiempo.
El estudio y la descripción de las alteraciones del funcionamiento de los canales iónicos no solo ayudará a la comprensión de los pacientes de las afecciones antecitadas sino que también beneficiará a la mejor elucidación de numerosos cuadros de la clínica general.
Aunque existen numerosas publicaciones sobre el tema, se recomienda para una ubicación actualizada de todas las alteraciones descriptas en forma muy detallada la página de la Washington University School of Medicine, St. Louis, MO; Neuromuscular disease center 
en http://www.neuro.wustl.edu/neuromuscular/index.html

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