Abstract

Osteoporosis and other diseases of bone loss are a major public health problem. In the last three years, many articles suggest that using hydroxy-methylglutaryl coenzyme A (HMG CoA) reductase inhibitors (statins) is associated with increased bone mineral density (BMD) and a reduced risk of fracture. The stimulus for these case-control studies came from reports that the statins have unexpected effects on bone, increasing bone formation in rodents, and from the finding that bisphosphonates reduce bone resorption by inhibiting mevalonate synthesis. The effect is associated with an increased expression of the bone morphogenetic protein-2 (BMP-2) gene in bone cells. But results of clinical studies are contradictory. According to some reports oral statins increased bone mineral density and more than halved the risk of fracturing several bones, while according to others the drugs did not either significantly affect the fracturing risk nor bone mineral density. Controversies might be the result of the use different kind of statins or different doses. Studies also differ in recruitment criteria,
definition of statin exposure, and outcome assessment. The only prospective study does not support the hypothesis that statins have a significant effect
on risk of fracture. However, this study was not done on an osteoporotic population. Measurements of parameters of bone remodeling have been contradictory too. To be able to answer these doubts, it will be necessary to carry out a controlled trial using statins that are less liver-oriented and thus better for assessing the optimal doses. Statins should not be used to prevent osteoporosis until there is evidence for their efficacy based on randomized controlled trials.



Resumen

La osteoporosis y otras enfermedades con pérdida ósea son un importante problema para la salud pública. En los últimos tres años, muchos artículos sugieren que el uso de inhibidores de la hidroximetilglutaril coenzima A (HMG CoA) reductasa (statins) se asocia con un aumento de la densidad mineral ósea (DMO) y una reducción del riesgo de fractura. La idea de realizar estos estudios caso-control se originó en reportes que mostraron que las estatinas tienen un inesperado efecto sobre el hueso, aumentando la formación en roedores, y en el descubrimiento de que los bifosfonatos reducen la resorción ósea inhibiendo la síntesis de mevalonato. Este efecto está asociado a un aumento de la expresión del gen de la proteína morfogenética ósea-2 (BMP-2) en células óseas. Pero los resultados de los estudios clínicos son contradictorios. De acuerdo a algunos trabajos, las estatinas por vía oral incrementan la DMO y reducen a más de la mitad el riesgo de fractura en varios huesos. En otros, estas drogas no modificaron el riesgo de fractura ni la DMO. Las controversias podrían deberse al uso de diferentes clases de estatinas o de diferentes dosis. Los estudios también difieren en los criterios de reclutamiento, definición de uso de estatinas, y objetivo evaluado. El único estudio prospectivo disponible no avala la hipótesis de que las estatinas reduzcan significativamente el riesgo de fractura. Sin embargo, este estudio no evalúa una población osteoporótica. La medición de marcadores de remodelación ósea también arrojó resultados contradictorios. Para poder responder a estas dudas, sería necesario realizar ensayos controlados usando estatinas que actúen menos en hígado para mejor evaluación de las dosis óptimas. Las estatinas no deberían usarse para prevenir la osteoporosis hasta que exista evidencia de su eficacia basada en estudios controlados.

INTRODUCCIÓN

Las estatinas son los hipolipemiantes más empleados en la actualidad; en Argentina se utilizan aproximadamente 225.000 unidades mensuales. Además de su efecto probado en estudios epidemiológicos de reducir la morbimortalidad cardiovascular en pacientes con dislipemia, recientemente se las ha vinculado con un efecto protector de fracturas osteoporóticas. Se les atribuye además efectos antiproli-ferativos o inmunomoduladores (prevención de injuria glomerular en enfermedades renales, efecto antineoplásico en enfermedades malignas como la leucemia, prevención de rechazo de transplantes (1)).
En lo relativo a la disminución del riesgo de osteoporosis, ésta se ha observado en algunos estudios epidemiológicos transversales pero no en todos. No existen aún estudios prospectivos realizados en tal sentido, pero los que se han desprendido de los realizados con objetivos cardiológicos no lo han confirmado. Por otro lado existe evidencia experimental de potenciales efectos de las estatinas sobre el hueso.

BASES MOLECULARES DE LOS EFECTOS DE LAS ESTATINAS EN EL HUESO

Tanto las estatinas como los bifosfonatos que contienen nitrógeno - aminobifosfonatos (como por ejemplo alendronato y risedronato) - inhiben varios pasos de la síntesis de colesterol a partir de acetil CoA (2). 

Figura 1

Sintesis de colesterol, via comun de estatinas y aminobifosfonatos. FPP. famesil-pirofosfato, GTPas: glutamiltranspeptidasas (3)

La síntesis de colesterol comienza con la conversión de hidroxi-metil-glutaril-CoA (HMG CoA) a meva-lonato. El mevalonato da origen, luego de tres pasos, al 3-isopentil pirofosfato (IPP); el IPP se isomeriza luego al 3,3 dimetilalil pirofosfato por acción de la isopentenil pirofosfato isomerasa, y estos dos isómeros se condensan por acción de la farnesil pirofosfato sintetasa, formando el derivado monoterpeno geranil pirofosfato y eliminando un ácido pirofosfórico. Luego otra molécula de isopentenil pirofosfato reacciona con el grupo pirofosfato, por medio de la misma enzima, formando farnesil pirofosfato. Este puede seguir dos vías: escualeno-lanosterol-colesterol o ser transformado por la geranilgeranil pirofosfato sintetasa (también llamada transpreniltransferasa) (figura 1). (3).
Las estatinas bloquean un paso temprano mediado por la metil glutaril coenzima A reductasa, la conversión de HMG CoA a mevalonato (figura 1); el aporte de mevalonato evita el efecto de las estatinas en el hueso (4). En contraste, los bifosfonatos nitrogenados bloquean un paso posterior, la formación de farnesil pirofosfato y geranilgeranil pirofosfato (2). El farnesil pirofosfato inhibe la prenilación de glutamil-transpeptidasas -GTP- pequeñas (Ras, Rho, Rac y Rab). La prenilación -que es un fenómeno postrans-cripcional- ancla un grupo prenilo a la glutamil-transpeptidasa, que es imprescindible para que ésta se pueda unir a la membrana del osteoclasto. Este paso es necesario para que dicha célula pueda formar el borde rugoso por el que se une a la matriz minerali-zada y libera enzimas proteolíticas y ácido que por un mecanismo fisico-químico disuelven el hueso subyacente. Los aminobifosfonatos inhiben la vía sintética de los isoprenoides, específicamente la enzima farnesil pirofosfato sintetasa; así reducen los niveles de farnesil y geranilgeranil pirofosfato e interfieren con la prenilación proteica. Producen posteriormente apoptosis de los osteoclastos, ya sea porque se altera el pH intracelular dependiente de proteínas Ras y Rho (3), o por disminución de GTPasas (5). No se ha determinado si las estatinas también ejercen este efecto (6).
Aunque las estatinas y los bifosfonatos actúan en el mismo camino metabólico, tienen diferentes efectos en el hueso: los bifosfonatos reducen la resorción con mínima acción sobre la formación ósea, mientras que las estatinas aumentan la formación y reducen la resorción (4). Se desconoce la causa de estas diferencias (7).

ESTUDIOS EXPERIMENTALES IN VITRO Y EN ANIMALES

En 1999, Mundy y col descubrieron que las estatinas aumentan la síntesis de la proteína morfogénica ósea 2 (BMP-2) y así la formación de nuevo hueso, mientras buscaban drogas que aumentaran la síntesis de esta proteína, BMP-2, que estimula la proliferación, dife-renciación y maduración de los osteoblastos. Utilizando cultivos de células óseas murinas (2T3) o humanas (MG-63) expuestas a estatinas, encontraron un aumento en la expresión de ARNm de BMP-2 (medido por Nothern ARNm blot) y de la producción de esta proteína (medida por ELISA). Otros autores corroboraron el aumento de BMP-2 por las estatinas (8, 9). Para evaluar el efecto biológico, añadieron estatinas a cultivos de fragmentos de calota murina (ratón blanco Harlan Sprague Dawley) neonatal (4 días de nacidos) y observaron, luego de 7 días, un aumento (2 a 3 veces) en la formación ósea, similar al obtenido al administrar BMP-2 o factor de crecimiento fibro-blástico tipo 1 (FGF-1); también aumentó el hueso nuevo y el número de osteoblastos en todos los estadios de diferenciación. Finalmente, evaluaron la respuesta a estatinas in vivo: administraron a ratones blancos de 4-5 semanas de edad inyecciones subcutáneas de lovastatina o simvastatina en la zona suprayacente a la calota (porque este hueso responde notablemente a factores de resorción y a la estimulación osteoblástica). El análisis histomorfométrico de calota realizado 3 semanas después mostró un incremento del 50% en la formación de hueso cortical, simi-lar el promovido por FGF-1 y BMP-2. La administración oral de simvastatina de 5-50 mg/kg/día (una dosis que en realidad es 10 veces mayor a la que se utiliza en pacientes) a ratas de 3 meses de edad, corroboró un efecto sistémico de las estatinas. Se les inyectó fluo-rocromo intraperitoneal, que se deposita en superficies en formación activa de hueso, observándose en tibia y fémur derecho y vértebras lumbares un aumento del volumen de hueso trabecular de 39-94 %, efecto anabólico que fue paralelo al aumento de la velocidad de formación ósea. También se observó reducción del número de osteoclastos (figura 2) (4). Por el contrario, otros autores evaluando densidad mineral (DMO) y remodelación ósea en roedores, encontraron que la simvastatina reduce DMO y que si bien en altas dosis incrementa la formación y la resorción ósea, las bajas dosis reducen la formación y aumentan la resorción (10).

Figura 2

Administración sistemica: SIMVASTATINA 5-50 mg/kg/d vo a ratas de 3 m edad, por 35 dias. Evaluacion de tibia, fémur derecho y vertebras lumbares, midiendo volumen de hueso trabecular y numero de osteoclastos (4)

En líneas celulares MC3T3-E1, que son células osteoblásticas no transformadas, la simvastatina promovió la diferenciación de los osteoblastos y la mine-ralización y aumentó la fosfatasa alcalina de manera dosis y tiempo dependiente, en concentraciones relativamente bajas (significativa a partir de 10 -8M y máxi-ma a 10 -7M). Estas concentraciones de simvastatina aumentaron ARNm de BMP-2 y ARNm de fosfatasa alcalina e inhibieron la expresión del gen de la colagenasa-1. En conclusión, la simvastatina ejercería un efecto anabólico en hueso promoviendo la diferenciación de los osteoblastos (11).
Sugiyama y col encontraron, en células de osteosarcoma humano, que la simvastatina pero no la pravastatina aumentan el ARNm de BMP-2, por incrementos en su promotor. Este efecto es abolido por mevalonato, indicando que resulta de la inhibición de la HMGCoA reductasa (12).
La pitavastatina, una nueva estatina, también aumenta la expresión (y el ARNm) de BMP-2 y además la de osteocalcina en osteoblastos humanos en cultivo. Este efecto estimulatorio fue abolido al añadir geranilgeranil pirofosfato. La pitavastatina suprimió la actividad de la Rho-kinase. El hidroxifasudil, un inhibidor específico de la Rho-kinase, aumentó la expresión de BMP-2 y osteocalcina. Estas observaciones sugieren que la Rho-kinase regula negativamente la formación ósea y que su inhibición es el principal mecanismo responsable de los efectos de las estatinas en el hueso (8).

EFECTOS DE LAS ESTATINAS SOBRE MARCADORES DE REMODELACIÓN ÓSEA

Recientemente se han evaluado los efectos de las estatinas sobre los marcadores de remodelación ósea, aunque los efectos han sido contradictorios.
La osteocalcina aumentó significativamente en 17 sujetos sin dislipemia ni osteoporosis que recibieron 20 mg diarios de simvastatina durante 4 semanas, mientras que la fosfatasa alcalina ósea, la deoxipiridinolina urinaria y los N-telopéptidos tipo I urinarios (NTX) no mostraron cambios significativos (13).
Bjarnason y col midieron osteocalcina, fosfatasa alcalina total y C-telopéptido del colágeno tipo 1 (CTX) sérico y urinario en 68 mujeres posmenopáusicas con osteoporosis e hipercolesterolemia leve que recibieron 12 semanas de fluvastatina (40 mg diarios), sin encontrar efectos sobre ninguno de los marcadores de remodelación (14). Un estudio más amplio, que evaluó el efecto de simvastatina (40 u 80 mg/día) y atorvastatina (20 o 40 mg/día) en 846 pacientes hipercolesterolémicos, encontró al cabo de 12 semanas de tratamiento, reducciones en la fosfatasa alcalina ósea (4,1-7,4%, p < 0,05) con simvastatina pero no con atorvastatina. El CTX sérico no se modificó con ninguna de las dos drogas. (15).
Watanabe y col compararon los efectos de pravastatina y fluvastatina sobre NTX, fosfatasa alcalina ósea y osteocalcina, observando una diferencia significativa en el cambio porcentual (aumento de osteocalcina y disminución de NTX), que fue de mayor magnitud con fluvastatina. Esta diferencia se observó al mes de tratamiento, pero no a los 6 meses (16).

Tabla 1

Estudios transversales que encontraron reducción del riesgo de fracturas con el uso de estatina

ESTUDIOS TRANSVERSALES CASO CONTROL

En forma casi simultánea con la descripción en los estudios experimentales de los efectos de las estatinas a nivel óseo, varios estudios epidemiológicos -en ge-neral transversales caso control- describieron un efecto protector óseo, es decir un riesgo reducido de fracturas, asociado al uso de estatinas. Sin embargo, otros estudios posteriores de la misma modalidad y estudios prospectivos (ver luego), no confirmaron este efecto. A nivel densitométrico en general se observó mayor masa ósea con el uso de estatinas.
1. Estudios transversales que evaluaron riesgo de fractura. Entre los estudios con resultados favo-rables, cabe mencionar los de Meier, Wang y Chan (tabla 1): Meier y col realizaron un estudio poblacional con análisis caso-control de la base de datos UK-based General Practice Research Data Base (GPRD), sobre 300 prácticas, de fines de los años 80 a 1998. Se incluyeron 91.611 pacientes de 50 a 89 años de edad (considerada la edad de la primera pres-cripción; 28.340 con hipolipemiantes constituyeron el grupo 1, 13.271 con dislipemia sin tratamiento el grupo 2 y 50.000 elegidos al azar -sin dislipemia- el grupo 3. Se identificaron 3940 pacientes con fracturas de fémur, húmero, mano, muñeca, antebrazo, vértebras, clavícula, pie o maléolo no vinculadas a traumatismos severos y 23.379 controles (hasta 6 por paciente) apareados por edad (+/- 5 años), sexo, tipo de atención médica y tiempo de inclusión en el GPRD. Se excluyeron los pacientes con osteoporosis conocida, osteomalacia, cáncer, alcoholismo o usua-rios de bifosfonatos. Luego de ajustar por índice de masa corporal (BMI), tabaquismo, número de consultas médicas y uso de corticoides o estrógenos, el uso actual de estatinas se asoció con un riesgo de fractura reducido en diversos sitios esqueléticos (Odds ratio (OR) ajustado 0,55; 95% intervalo de confianza (IC): 0,44-0,69) vs no usuarios de hipolipemiantes. Esto representa un 45% de reducción en todas las fracturas y un 88% en las de cadera. El uso de fibratos u otras drogas hipolipemiantes no estatinas (colestiramina, colestipol, ácido nicotínico, acipimox) no mostró este efecto protector (para todas las fracturas: OR ajustado 0,87; 95% IC: 0,7-1,08; para fractura de cadera: OR ajustado 0,76; 95% IC: 0,41-1,39). Entre los hiperlipidémicos sin tratamiento, el OR ajustado fue 0,95 y el 95% IC, 0,86-1,05, para todas las fracturas. El porcentaje total de fracturas durante el seguimiento fue: grupo 1, 2,5%, grupo 2, 5,1%, y grupo 3, 5,1%. El efecto protector se observó aún con el inicio reciente del tratamiento con estatinas (49% de reducción del riesgo de fracturas con 1-4 prescripciones), y se mantuvo hasta 3 meses de concluido (OR ajustado: 0,67; 95% IC: 0,5-0,92), pero no cuando el tiempo de suspensión era mayor a 3 meses (OR ajustado: 0,87, 95% IC: 0,65-1,18). Críticas a este estudio son: a) no se realizaron mediciones de masa ósea, b) no se consi-deró el nivel de actividad física, que puede estar incrementado como parte del tratamiento de la dislipemia, c) no se tuvo en cuenta el estatus socioeconómico, que genera diferencias en el tipo de alimentación o la toma de medicamentos, aunque los pacientes fueron comparados según procedencia (práctica privada, etc) (17). El efecto tan rápido en la reducción del riesgo de fractura es difícil de aceptar y lleva a pensar que haya otras variables de ajuste no corregidas que puedan haber influido en los resultados (6). Wang y col evaluaron 6110 pacientes de Nueva Jersey de 65 o más años de edad incluidos en la base de datos Medicare, de los cuales 1222 sufrieron fractura de cadera en 1994; se compararon con 4888 controles apareados por edad y sexo, calculando OR ajustado para uso de estatinas, 180 días y 3 años previos a admisión a cirugía de cadera. El uso de estatinas se asoció a un menor riesgo de fractura cadera, luego de ajustar por raza, tipo de seguro médico, medicación psicoactiva, uso de tiazidas y estrógenos, enfermedad isquémica coronaria, cáncer o diabetes: 180 días, OR ajustado 0,50 (IC 0,33-0,76) y 3 años, OR ajustado 0,57 (IC 0,4-0,82). A mayor tiempo de uso de estatinas se observó menor riesgo de fractura (tabla 2). El uso pasado pero no actual no resultó protector: OR 0,6 (IC 95% 0,29-1,25). Otros hipolipemiantes no se asociaron con cambios en la tasa de fracturas. Este trabajo tiene varias limitaciones, siendo las más importantes la falta de datos densitométricos y de ajuste por BMI (18).
Chan y col evaluaron mujeres añosas (mayores de 60 años) de una base de datos de seis organizaciones de salud de USA, 928 casos y 2747 controles, con exclusión de las pacientes medicadas con drogas para la osteoporosis, anticonvulsivantes u hormonas tiroideas, seguidas entre 1994 y 1997. Se registraron las fracturas de cadera, húmero, tibia distal, muñeca o vértebras ocurridas entre octubre de 1996 y setiembre de 1997: de los casos, 28,2% fueron de cadera, 21,1% de húmero, 16,4% de tibia distal, 7% de vértebras y 27,3% de muñeca. Se comprobó una reducción del riesgo de fracturas en las mujeres que habían utilizado más de 13 unidades (es decir envases) de estatinas en los 2 años previos vs las no usuarias (OR: 0,48, 95% IC: 0,27-0,83), ajustado por edad, hospitalizaciones, score de enfermedades crónicas e hipolipemiantes no estatinas, sin reducción del mismo en usuarias de menos de 13 unidades de estatinas ni en quienes empleaban otro tipo de hipolipemiante. No se pudo calcular el OR para cadera por el bajo número de usuarias por tiempo prolongado de estatinas entre las que sufrieron fractura de cadera. Para las no-vertebrales (de húmero, tibia o muñeca) fue de 0,40 (IC 0,19-0,84). En este trabajo tampoco se realizaron mediciones densitométricas ni ajuste por BMI, no distingue 1 de 2 años de uso, ni registró datos de sedentarismo o tabaquismo (19).

Tabla 2

Estudios transversales que no encontraron reducción del riesgo de fracturas con el uso de estatina

Otros autores no encontraron efecto protector óseo de las estatinas: Van Staa y La Croix (tabla 3).
Van Staa y col utilizaron la misma base de datos de Meier y col, la GPRD, pero incluyeron más prácticas (683), y por un período algo mayor (desde el ingreso a la nómina fines de los ´80 a julio de 1999). Así compararon 81.880 pacientes de 50 o más años de edad con fracturas de fémur, húmero, mano, muñeca, antebrazo, vértebras, clavícula, pie o tobillo no vinculadas a traumatismo severo ocurridas en el lapso antedicho (75,6% eran mujeres y de edad promedio 70 años), y 81.880 controles apareados por edad (+/- 1 año), sexo y tipo de atención. Luego de ajustar para BMI (> o < 25), que se conocía en mayor porcentaje que en el estudio de Meier, tabaquismo y medicaciones o patologías que afectan masa ósea, el uso actual de estatinas no se asoció con un riesgo de fracturas reducido en diversos sitios esqueléticos. No hubo diferencias con fibratos u otras drogas hipolipemiantes ni cuando se considera-ron otras variables como tiempo en el GDPR o número de consultas o tiempo de uso de estatinas. Las diferencias con el estudio de Meier radican en que se incluyó un mayor número de pacientes, mejor selección de controles y mayor corrección por BMI, además de considerar las fracturas por localización. Un aspecto desfavorable es que en este trabajo no hubo registro de cumplimiento del tratamiento por parte de los pacientes (20).
LaCroix y col tomaron datos del Women´s Health Initiative Observational Study (WHI-OS), mujeres posmenopáusicas de 50 a 79 años de edad, comparando las tasas de fractura de cadera, antebrazo distal, muñeca u otras fracturas clínicas entre 7847 usuarias de estatinas al inicio (años 1994-98) con las tasas en 85.876 no usuarias de estatinas. El uso de medicación y el tiempo (sin datos de dosis) fue evaluado por inte-rrogatorio directo y codificado usando la base Medisopan. En 1999, luego de 2-3 años de seguimiento promedio, hubo 187 fracturas de cadera, 1047 de antebrazo distal/muñeca y 4041 de otras localizaciones. Comparadas con no-usuarias de estatinas, las usuarias eran más añosas y con mayor peso corporal. Las tasas de fractura de cadera fueron similares: 1,07/1000 personas - años entre las usuarias vs 0,83 entre las no usuarias. Luego de ajustar por edad y BMI, el riesgo relativo (RR) fue, para las usuarias de estatinas: 0,98 (IC 0,6-1,92) (fractura de cadera); 0,85 (IC 0,68-1,08) (fractura de antebrazo distal/muñeca) y 1 (IC 0,9-1,12) (otras fracturas). Ni el tiempo de uso prolongado (mayor a 3 años) ni la clase de estatina generaron diferencias (21).
2. Estudios transversales que evaluaron densidad mineral ósea (DMO). Cauley y col también tomaron datos del WHI-OS, pero considerando en este caso las 6442 mujeres que tenían DMO de radio (R), cadera total (CT) y cuerpo entero (CE), de las cuales 422 (6,5%) usaban estatinas basalmente, fueron incorporadas al estudio entre 1993 y 1997. Comparadas con las no-usuarias de estatinas, las usuarias eran más añosas (65,9 vs 63,6 años, p NS) con reemplazo estrogénico similar (42 vs 46%, respectivamente). Luego de ajustar por edad y BMI, la DMO de CT fue mayor en las usuarias (0,86 vs 0,84 g/cm2, p= 0,02), pero no hubo diferencias en R o CE. Al considerar sólo las que habían utilizado estatinas por tiempo prolongado, sí se observó mayor DMO en R, además de CT (tabla 3). La clase de estatina utilizada generó diferencias: las que usaban las más potentes -atorvastatina, simvastatina- fueron las que tuvieron mayo DMO en CT, al comparar con las no usuarias (p=0,04), no así las de mediana potencia (pravastatina p=0,12) o las de baja potencia (lovastatina, fluvastatina p=0,34). En conclusión, las estatinas potentes, por tiempo prolongado tienen un efecto positivo modesto sobre la DMO, especialmente en cadera, en mujeres añosas (22).
Edwards y col consideraron 1003 mujeres del Chingford Study del Reino Unido con DMO de cuello femoral (CF) y R , de las cuales 41 utilizaban estatinas (51% simvastatina, 24% pravastatina, 15% atorvastatina y 10% fluvastatina) la mediana de tiempo fue 48 meses (rango: 9-78 meses). Se compararoncon 2-3 controles de la misma población y edad lo más aproximada posible, la DMO fue mayor en las usuarias de estatinas, ajustando por edad, talla y peso (tabla 4). La DMO en las dislipémicas sin tratamiento fue similar al de las no-usuarias de estatinas (R 0,89 vs 0,9 p=0,43; CF 0,69 vs 0,7 p=0,51) (23).

Tabla 3

DMO (g/cm2) ajustada por BMI y edad, según duración del uso de estatinas (22)

ESTUDIOS PROSPECTIVOS CONTRA PLACEBO

A la fecha, los estudios prospectivos realizados han considerado en su mayoría variaciones en la DMO. El único que evaluó tasa de fracturas fue realizado con un objetivo diferente, medir riesgo cardiovascular, por lo que en realidad es necesario realizar estudios prospectivos adecuadamente diseñados para evaluar la asociación entre estatinas y riesgo de fractura.
1. Estudios prospectivos que evaluaron riesgo de fractura
El único estudio prospectivo que evaluó riesgo de fractura asociado al uso de estatinas fue el de Reid y col, que en realidad es un desprendimiento del estudio LIPID, en el cual las fracturas fueron registradas como efecto adverso. Nueve mil catorce pacientes (17% mujeres, mediana de edad 62 años), con enfermedad cardíaca isquémica recibieron pravastatina 40 mg/día o placebo, de manera randomizada y a doble ciego, seguidos en promedio por 6 años. El total de fracturas fueron, en el grupo placebo 183 vs 175 en el grupo bajo pravastatina (radio azaroso 0,94; IC 95% 0,77-1,16) (figura 3).
Las fracturas que requirieron hospitalización fueron: grupo placebo, 101 vs grupo pravastatina, 107 (radio azaroso 1,05; IC 95% 0,8-1,37). Cuando se conside-raron sólo mujeres o sólo pacientes mayores de 65 años, los resultados no cambiaron. También fue similar la tasa de fracturas consideradas las distintas regiones esqueléticas. En conclusión, las estatinas no reducirían el riesgo de fractura, pero no se trató de una población clásicamente osteoporótica -de hecho la mayoría eran hombres- ni la fractura es el mejor índice del efecto de una droga en el hueso, además de que el número de fracturas ocurridas fue bajo. Otras limitaciones de este estudio fueron que sólo se consideró pravastatina y es sabido que no todas las estatinas tienen similar acceso al hueso; no se consideró el BMI ni la insulinorresistencia ni se comparó con fibratos (24).

Tabla 4

DMO (g/cm2) ajustada por edad, talla y peso (23)

2. Estudios prospectivos que evaluaron densidad mineral ósea (DMO). Bauer y col realizaron un estudio prospectivo combinando datos del Fracture Intervention Trial (FIT: 6459 pacientes de 55-80 años de edad) y del Study of Osteoporotic Fractures (SOF: 8412 pacientes mayores de 65 años de edad), con ajuste por BMI, nivel de actividad física, edad, tabaquismo, uso de estrógenos o alendronato, y escalas de estado de salud general. Se midió DMO de cadera y se hizo un seguimiento radiológico promedio de 4,2 años en el SOF y 3,8 años en el FIT. La estatina más usada fue la lovastatina (75% de los casos). Este estudio mostró, a lo largo del seguimiento, mayor DMO de cadera (0,2-1,1%) en usuarias de estatinas y reducción del RR de fractura de cadera (tabla 5), pero ninguna de las dos variables resultó significativa, tal vez por el bajo número de fracturas ocurridas en ese período (25).

Figura 3

Estudio LIPID: comparación de la tasa de fracturas acumulativa en el tiempo entre los pacientes que recibian pravastatina o placebo (24)

Chung y col estudiaron una población particular, un grupo de pacientes con diabetes tipo 2, 36 con estatinas (13 con simvastatina, 9 con lovastatina y 14 con pravastatina) y 33 controles diabéticos tipo 2 no dislipémicos; no había entre los grupos diferencias en sexo (15 hombres y 18 mujeres entre los controles y 14 hombres y 22 mujeres en el de tratamiento), edad (52 +/- 12, grupo control, y 55 +/- 8, grupo tratamiento), BMI (25,7 +/- 2,7, grupo control, y 24,8 +/- 2,2 ,grupo tratamiento), control glucémico, tiempo de menopausia, o parámetros del metabolismo fosfocálcico (calcemia, fosfatemia, creatininemia). Se midió DMO basal (similar en los 2 grupos) y a los 15 meses en R, CF, trocánter (T) y CT. La DMO en R se redujo significativamente en los controles; en los pacientes con estatinas aumentó significativamente el CF. Al discriminar por sexo, en hombres en tratamiento aumentó CF y T, pero en las mujeres sólo el CF. El porcentaje de incremento de la DMO fue mayor en el grupo que recibía estatinas, tanto en CF (2,32 vs 0,99%) como en T (1,4 vs -1,21%) y CT (0,88 vs -1,03 %). El porcentaje de pacientes con aumentos en la DMO superiores al 2% también fue mayor en los pacientes del grupo tratamiento, en R (30,6 vs 15,2%) y CT (30,6 vs 9,1%), más evidente en hombres (R [42,9 vs 20%] y CT [50 vs 6,7%]) que en mujeres (R [22,7 vs 11,8%] y CT [18,2 vs 11,1%]). Luego de ajuste por edad y BMI, el aumento de DMO fue mayor en el grupo tratamiento (p < 0,05) (figura 4). No hubo dife-rencias entre las tres estatinas. Este trabajo presenta muchas limitaciones: la población es pequeña y de raza amarilla (coreanos), no discrimina el tiempo de empleo de la medicación, no tiene grupo control adecuado ya que el que se consideró no padecía de dislipemia, y la diferencia entre sexos es atribuible a diferente mecanismo de osteoporosis (en el hombre hay defecto en la formación , donde actúan más las estatinas) (26).
Watanabe y col. compararon los efectos de la pravastatina, que es una estatina hidrofílica, con la fluvastatina, lipofílica. Treinta y una mujeres posmenopáusicas dislipémicas sin tratamiento previo recibieron una u otra estatina en forma aleatoria y dosis usuales (10 mg diarios de pravastatina o 20 mg diarios de fluvastatina). Si bien la DMO de R al cabo de 1 año disminuyó con pravastatina y se mantuvo con fluvastatina, la diferencia fue de significancia marginal. No hubo diferencias en los cambios en la DMO de CE entre ambas estatinas (16).

Tabla 5

Comparación de evolución de la DMO en el tiempo entre usuarias de estatinas y no usuarias (25)

Figura 4

Comparación de la evolución de la DMO en el tiempo entre pacientes diabéticos tipo 2 que recibian estatinas y no usuarios (26)

LOS BIFOSFONATOS, ¿MODIFICAN EL COLESTEROL?

A partir del descubrimiento de los efectos de las estatinas a nivel óseo y de las acciones de los aminobifosfonatos en la vía sintética del mevalonato,se estudió si los bifosfonatos modifican el colesterol; los resultados son contradictorios. En un modelo de células epiteliales en crecimiento (queratinocitos obtenidos de esófagos irritados), se confirmó que los aminobifosfonatos, por inhibir la vía del mevalonato y bloquear la geranilgeranilación, detienen la progresión del ciclo celular (27). In vitro, el pamidronato y el alendronato resultaron inhibidores débiles de la enzima escualeno sintetasa, además de reducir la síntesis de esteroles a partir de mevalonato, actuando sobre enzimas de la síntesis de farnesil pirofosfato a partir de mevalonato (28).
Un bifosfonato en evaluación preclínica, el tetra-iso-propil 2-(3,5-di-tert-butil-4-hidroxifenil)etil-1,1-difosfonato fue evaluado en varias especies animales. La concentración plasmática de colesterol se redujo en ratones un 27%, en hamsters un 33%, en perros un 16% y en monos un 22%. Este compuesto, un bifosfonato desde el punto de vista químico, inhibiría la actividad de la HMG CoA reductasa (29). Sin embargo, en ratas ovariectomizadas, el alendronato no tuvo ningún efecto sobre el colesterol (30).
Cuarenta y cuatro mujeres posmenopáusicas con osteoporosis moderada a severa recibieron 50 mg del aminofosfato neridronato en infusión endovenosa, cada 2 meses, durante 1 año. Se les midió -basalmente y en el momento de cada goteo- colesterol total, triglicéridos, HDL y LDL-colesterol, apoA-I y apoB. El colesterol total y los triglicéridos presentaron una disminución marginal, mientras que el LDL-colesterol y la apoB se redujeron un 5-6% con significancia estadística en la mayoría de las mediciones y la apoA-I y el HDL-colesterol aumentaron progresivamente en el tiempo. A los 12 meses, el HDL-colesterol se incrementó en 17-18% (p< 0,0001) respecto al basal. En 4 mujeres posmenopáusicas que recibieron altas dosis de pamidronato o alendronato endovenoso se obtuvieron resultados similares (31).

CONCLUSIONES

De los estudios clínicos transversales de efectos de las estatinas sobre el hueso realizados a la fecha, cinco evaluaron riesgo de fractura (17-21) y dos DMO (23, 25). En cuanto al riesgo de fractura, tres hallaron un efecto positivo y dos no encontraron diferencias significativas con los pacientes que no usaban estatinas. En general, en los que encontraron efecto favorable, el BMI como factor de sesgo no fue adecuadamente analizado y en casi ninguno de los estudios se tuvieron en cuenta variables de importancia como nivel de actividad física e ingesta de calcio y vitamina D (32). Por otro lado, si la falta de asociación de los hipolipemiantes no-estatinas (sin base farmacológica para tener efectos en hueso) con el riesgo de fractura fuera clara, no hubiera habido tendencia a diferencia con pacientes no dislipémicas como la que encontraron Meier (17) y Wang (18). Si la relación causal con las estatinas fuera clara, hubiera habido una consistente relación tiempo-efecto, pero sólo la encontró Wang (18), pero no Van Staa (20), Chan (19) ni Meier (17). A pesar de las inconsistencias, hay coincidencias: cuatro estudios tuvieron RR y OR menores a 0,8. Los estudios observacionales densitométricos mostraron tendencia o diferencia significativa a favor de las usuarias de estatinas (22, 23).
El único estudio prospectivo randomizado que analiza el riesgo de fractura, el de Reid y col, no encontró efecto de la pravastatina sobre este parámetro, pero como fue realizado primariamente para prevención secundaria de enfermedad cardiovascular, involucró una población con bajo riesgo de fractura y en la que se produjeron un muy bajo número de este evento (24). En los estudios densitométricos longitudinales también se observó tendencia o diferencia significativa a favor de las usuarias de estatinas (16, 25, 26).
Pero la magnitud de este incremento no es suficiente para reducir la ocurrencia de fracturas, por lo que se especula que las estatinas podrían aumentar el hueso en la superficie perióstica, volviéndolos más anchos y más resistentes a las fracturas, más allá de los cambios en la DMO (6).
Asimismo, el posible efecto favorable de las estatinas sobre el hueso no sería compartido por todas ellas. Algunos autores lo describen solamente para las estatinas más potentes (22) y otros para las lipofílicas (6, 16) o las de menor ligadura proteica y mayor acceso a tejidos no hepáticos (20).
Asimismo, podrían producir efectos en hueso dife-rentes a la inhibición de la HMGCoA reductasa, no compartidos por todas las estatinas (33).
Los trabajos que miden los efectos de las estatinas sobre los marcadores de remodelación ósea son muy contradictorios, desde falta de efecto a aumento o disminución de diferentes marcadores o incluso del mismo marcador de formación o resorción (13-16).
Es clara la base farmacológica de una potencial acción de las estatinas a nivel óseo: varios autores han rea-lizado trabajos experimentales mostrando un aumento de la formación ósea mediado por aumento de la BMP-2 y recientemente se ha dilucidado que los aminobifosfonatos inhiben la resorción ósea reduciendo la vía sintética del mevalonato, efecto compartido por las estatinas (3, 4, 8-12). Sin embargo, los resultados in vitro no son extrapolables a lo que ocurre in vivo, ya que el acceso de las estatinas al hueso no es de gran magnitud y de hecho difiere entre ellas (6).
La relación opuesta, es decir si los aminobisfosfonatos modifican el colesterol, también ha sido evaluada, pero los datos a la fecha escasean y son contradictorios (27-31). Por lo tanto, se requieren estudios prospectivos randomizados y diseñados para evaluar riesgo de fractura para dilucidar si el efecto protector óseo de las estatinas es significativo y de qué magnitud (34). No se conoce la mejor dosis (33) ni forma de administración de las estatinas para lograr este efecto. Como la exposición breve aumenta la formación ósea (4), tal vez sea preferible su uso intermitente más que continuo. Para mejorar el acceso al hueso se deberían usar en forma transdérmica, que evita el primer paso hepático (6).
En conclusión, a la fecha las estatinas están lejos de probar su utilidad en la osteoporosis como para ser prescriptas sólo por esta indicación (6) y esta patología debe tratarse con agentes que hayan demostrado reducir el riesgo de fracturas (32).

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