Resumen

La procalcitonina (PCT) es una prohormona de la calcitonina que solamente aumenta su concentración en plasma en infecciones bacterianas agudas y micóticas severas. Este nivel de concentración se relaciona con la reacción sistémica de la respuesta inflamatoria, la extensión anatómica de los tejidos comprometidos y podría ser un buen parámetro de evolución de la enfermedad. El Objetivo de este trabajo es valorar la utilidad de la PCT como predictor de evolución en pacientes con diagnóstico de sepsis y comparar el comportamiento de la PCT y la proteína C reactiva (PCR) durante la evolución del cuadro séptico.

Efectuamos un estudio prospectivo con 32 pacientes internados en el Servicio de Clínica Médica con diagnóstico de sepsis. Consideramos el dosaje de PCT, PCR, signos vitales y hemograma completo a las 0 y las 36 hs, realizamos cultivos según el foco infeccioso en 31 oportunidades iniciando tratamiento antibiótico empírico en todos los pacientes.

Encontramos que la PCT es un muy buen marcador de evolución y de rescate de gérmenes en pacientes sépticos, no sucediendo lo mismo con la PCR, que es altamente sensible pero poco específica.

Coincidimos con Redl y col. en que el futuro de los marcadores de la sepsis está en los métodos rápidos que pueden realizarse en laboratorios sin equipamiento sofisticado.

Summary

Procalcitonin (PTC) is the prohormone of calcitonin, a sensitive, specific indicator of the systemic inflammatory response, resulting from bacterial or mycotic infection. The level of concentration of PCT is related both to the systemic reaction of the inflammatory response and to the anatomical extension of the tissues involved. The objectives are to asses the relevance of the PCT dosage in the prediction of evolution in patients with diagnosis of sepsis in an Internal Medicine Ward, on admission (0hrs) and at 36 hrs, besides to compare the behavior of PCT and CRP during the evolution of a sepsis pattern, and determinate whether the PCT is related to the isolation of germs in culture. We conducted a prospective study of 32 patients in an Internal Medicine Ward with sepsis diagnosis. The PCT was found to be a very good marker of evolution in septic patients and those who might have positive cultures. On the another hand CRP does not seem to predict positive cultures or evolution of the disease.

  Palabras clave: Procalcitonina, Sepsis

  Introducción

La respuesta inflamatoria frente a la infección es un mecanismo de defensa, con varias etapas diferentes y potencialmente relevantes, que van desde el momento en que las células inmunitarias reconocen la infección hasta que se produce la reparación de la injuria inicial. La respuesta inflamatoria involucra al menos la interacción de mediadores solubles, células inflamatorias y componentes plasmáticos. Esta respuesta es usualmente limitada, y sus consecuencias son fundamentalmente locales. Definimos sepsis según los criterios del Consensus Conference Committee, como la evidencia clínica de infección más la presencia de una respuesta sistémica secundaria llamada Síndrome de Respuesta Inflamatoria Sistémica (SIRS), que se manifiesta por dos o más de las siguientes condiciones: temperatura (T°) > 38°C ó < 36°C, frecuencia cardíaca (FC) > 90 latidos por minuto (l/m), frecuencia respiratoria (FR) > 20 respiraciones por minuto (r/m) o PaCO2 < 32 mmHg, glóbulos blancos (GB) > 12.000 c/mm3 o < 4.000 c/mm3 o más de 10 % de formas inmaduras.

Un diagnóstico seguro precoz frente a un cuadro de sepsis es fundamental para iniciar un tratamiento adecuado. El diagnóstico y seguimiento de la evolución de la sepsis se realiza habitualmente por parámetros clínicos como la T°, la tensión arterial (TA), el recuento de GB, de plaquetas y marcadores bioquímicos de inflamación sistémica como la PCR y más recientemente la PCT.

La PCT es la prohormona de la calcitonina, marcador sensible y específico de la respuesta inflamatoria sistémica debida a infección bacteriana o micótica, diferenciándose de otros procesos infecciosos y de otros SIRS como en el que aparece en la pancreatitis aguda, el shock cardiogénico, las enfermedades autoinmunes sistémicas en actividad, etc. En individuos normales la PCT es producida por las células C de la glándula tiroides y es metabolizada casi totalmente a calcitonina en dicha glándula. En infecciones bacterianas severas, se encuentra una elevada concentración de PCT en plasma, sin cambios significativos en los niveles de calcitonina.

Durante la sepsis el incremento podría deberse a síntesis no tiroidea. Debemos destacar que cuando la infección está confinada a un único órgano, o cuando la infección está producida por virus el valor de PCT plasmática no aumenta o lo hace en bajas concentraciones al igual que en enfermedades neoplásicas, autoinmunes, procesos alérgicos.

La PCT tiene una vida media de 22 a 35 hs, con una concentración sérica más estable que otras moléculas lo que permite un procesamiento analítico apto para un laboratorio clínico. Se considera como valor negativo menos de 0,5 ng/ml. Su determinación sería un buen parámetro de evolución, permitiendo estimar el progreso de la enfermedad.

La PCR es una proteína de fase aguda, perteneciente a la familia de las pentraxinas, marcador sensible de inflamación, que en respuesta a infecciones bacterianas, trauma, necrosis tisular y otros procesos inflamatorios puede aumentar de 10 a 100 veces su valor en menos de 24 horas. Su incremento se debe a la estimulación de la síntesis en el hepatocito bajo la regulación de las citocinas como interleucina-1 (IL-1), interleucina-6 (IL-6) y factor de necrosis tumoral-alfa (TNF á). En sepsis, la PCR se eleva a niveles máximos y se mantiene aumentada por varios días, aun después de finalizado el proceso infeccioso.  

Objetivos

1- Valorar la utilidad del dosaje de PCT como predictor de evolución en pacientes con diagnóstico de sepsis internados en Clínica Médica, al ingreso (0hs) y a las 36hs.
2- Comparar el comportamiento de la PCT y de la PCR durante la evolución del cuadro séptico.
3- Determinar si el valor de la PCT se relaciona con n rescate de gérmenes en el cultivo.

Materiales y métodos

Efectuamos un estudio prospectivo con 32 acientes internados en el Servicio de Clínica
Médica con diagnóstico de sepsis (con 34 muestras pareadas ya que 2 hombres presentaron cuadro de sepsis en 2 oportunidades separados por más de 7 días); 10 mujeres y 22 hombres, con un promedio de edad de 48.84 años (rango 15-81); entre noviembre de 2002 y febrero de 2003. Consideramos el dosaje de PCT, PCR, signos vitales y hemograma completo a las 0 y las 36 hs.
Realizamos cultivos según el foco infeccioso en 31 oportunidades e iniciamos tratamiento antibiótico empírico en todos los pacientes.

Para determinar los valores de referencia de PCT y PCR se procesaron los sueros de 20 donantes de sangre sanos, obteniéndose para la PCT valores negativos (menos de 0,5 ng/ml) en todos los casos y para la PCR valores de 0.21 ± 0.20 mg %. Los resultados fueron expresados como promedio y desvío estándar. Las comparaciones entre la hora 0 y 36 se realizaron con el test de correlación de Pearson y la prueba T para muestras pareadas, se consideró que hubo diferencias significativas con p<= 0.05. Se realizó la prueba de Chi cuadrado para determinar el valor predictivo positivo de la PCT y PCR en este grupo de pacientes. El análisis estadístico fue procesado con Statistix.

Determinaciones de Laboratorio: hemograma realizado con el contador hematológico Cell-Dyn 1600® (Abbott Laboratories, Abbott Park, Illinois, USA). Los cultivos fueron procesados por el sistema Bact Alert®, y las técnicas bacteriológicas habituales. La procalcitonina se determinó por un test inmunocromatográfico BRAMS PCT - Q® (Brahms Diagnostica, Berlin, Germany). El test usa un anticuerpo monoclonal de ratón anticatacalcina

 conjugado con oro coloidal (trazador) y un anticuerpo policlonal de oveja anti-calcitonina (fase sólida). Con concentraciones mayores o iguales a 0.5 ng/ml se observa una banda roja. La proteína C reactiva fue cuantificada por un enzimoinmunoensayo con revelado quimioluminiscente en autoanalizador IMMULITE® (DPC, Los Angeles, CA, USA) con reactivos EURO/DPC® (Glyn Rhonwy, United Kingdom). El protocolo fue aprobado por el Comité de Docencia e Investigación y de Ética de la Institución.

Resultados

Se consideró evolución favorable cuando el paciente no requirió cuidados intensivos luego de 48 hs de diagnosticado el cuadro séptico. No se obtuvieron diferencias significativas entre las poblaciones en hora 0 y hora 36 para la PCT, PCR, TA, GB, plaquetas, FC y FR. Sólo se constató diferencia significativa en la temperatura corporal observándose una reducción de la misma a las 24 hs de la internación con p= 0.0002 (37,9ºC +/- 1.0 vs 36.8ºC +/- 0.8). (Tabla1) Se realizaron cultivos en 31 de las 34 muestras estudiadas, con 11 resultados positivos (35.5 %).

El foco infeccioso más frecuente fue el pulmonar con el 37 % . (Ver gráfico 1) La PCR, TA, GB, plaquetas, FC, y FR no mostraron tener valor predictor de cultivos positivos, analizados a la hora 0. Mientras que el promedio de los valores de PCT al ingreso fue mayor en los que se halló aislamiento bacteriano que en aquellos donde no se rescató germen (3.50 ng/ml +/- 4.88 vs 0.57 ng/ml +/- 0.78) con una p < 0.0001. El valor de PCT a las 36 horas de internación, no tuvo diferencias significativas entre pacientes con cultivos positivos y negativos. Pero cuando fue negativa al ingreso los pacientes presentaron buena evolución (p= 0.0019). (Ver Tabla 2)

Los pacientes con valores mayores a 10 ng/ml requirieron derivación a Unidad de Cuidados Intensivos.

Discusión

El hallazgo más relevante de este estudio es que la concentración plasmática de PCT determinada por un método inmunocromatográfico semicuantitativo resultó ser un excelente marcador de la evolución de pacientes con sepsis, comparado con otros como la determinación de los niveles plasmáticos de PCR, TA, GB, plaquetas, T°, FC y FR. Diferentes trabajos han comparado los niveles plasmáticos de PCT con el recuento de blancos, la curva térmica, el escore APACHE II, la escala MODS y la concentración plasmática de PCR, pero en todos estos estudios se utilizó el método cuantitativo luminométrico (LUMItest PCT, BRAHMS Diagnostica, Berlin Germany).

Nuestros resultados sugieren que el método inmunocromatográfico semicuantitativo, es igualmente útil como marcador de evolución en la sepsis y ofrece además ventajas prácticas.

Un marcador ideal de infección debe ser altamente sensible y muy específico, que permita correlacionar con la severidad de la infección y ayudar a evaluar la eficacia de las medidas terapéuticas. Este método semicuantitativo puede realizarse rápidamente, no requiere equipamiento sofisticado ni metodología de alta complejidad y permite identificar pacientes de alto riesgo. Es de gran importancia sobre todo en lo que se refiere a la evaluación de la terapéutica antibiótica, ya que el resultado de los cultivos y antibiogramas generalmente se obtienen al tercer día de la sospecha de sepsis.

Se ha planteado que los marcadores típicos de inflamación sistémica como fiebre, leucocitosis, PCR e inclusive los niveles plasmáticos de citocinas proinflamatorias (ej. IL-6) son inespecíficos, aumentan en los procesos infecciosos y no infecciosos y no parecen tener valor predictivo. El recuento de células sanguíneas es ampliamente utilizado en el control diario de los

pacientes internados. La presencia de leucocitosis o leucopenia es común en los pacientes sépticos y la desviación del recuento normal de glóbulos blancos es uno de los cuatro criterios diagnósticos de SIRS, sin embargo en muchos pacientes sépticos el recuento leucocitario no se modifica, lo que puede explicar la baja sensibilidad del recuento como marcador. En nuestro estudio, no se observaron diferencias significativas en el recuento de GB entre los pacientes con buena y mala evolución ni como indicador de cultivo positivo.

La concentración plasmática de PCR aumenta precozmente como consecuencia de la respuesta inflamatoria sistémica y permanece elevada, no detectándose diferencias entre pacientes con buena o mala evolución. Estos hallazgos fueron corroborados en nuestro estudio.

 La respuesta febril es un mecanismo crítico en la defensa del huésped ante la agresión microbiana. La presencia de fiebre, la patente de la fiebre y la relación pulso temperatura tienen importantes implicancias diagnósticas. En muchos casos puede servir para evaluar la eficacia terapéutica y la respuesta a la antibioticoterapia. Pero en relación con el pronóstico, nuestro estudio muestra que el valor inicial no es marcador de mejor o peor evolución.

No conocemos con claridad la función de la PCT. Parece estar más relacionada con la presencia del estímulo bacteriano disminuyendo rápidamente cuando éste desaparece. La presencia de valores altos en sangre se correlacionan con mala evolución y mayor gravedad del cuadro. En nuestro estudio los pacientes con valores mayores a 10 ng/ml requirieron derivación a Unidad de Cuidados Intensivos.

Conclusión

La determinación de PCT por el método inmunocromatográfico semicuantitativo, es un muy buen marcador de evolución en pacientes sépticos. Un valor negativo de PCT detecta a aquellos con evolución favorable y un valor superior a 0.5 ng/ml al ingreso permite identificar a los de mayor riesgo, asociado al rescate de cultivo positivo. Cuando los valores de PCT se encuentran muy elevados la evolución de los pacientes es desfavorable requiriendo Cuidados Intensivos. Por el contrario la PCR no mostró ser predictora de cultivo positivo ni de evolución de la enfermedad por ser altamente sensible pero poco específica.

La PCT resulta un marcador de sepsis de determinación rápida y al alcance de laboratorios sin equipamiento sofisticado.

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