ENDOTELIO Dr. Roberto Reussi, Dr. Jorge Mercado,
Resumen: A partir de la década del 80 en la cual se establece la necesidad de la vitalidad de las células endoteliales para la expresión de las respuestas vasomotoras vasculares como resultado de la acción de diversas sustancias de acción sistémica y local , comienza el estudio del factor relajador dependiente del endotelio (EDRF) y sus contrapartes vasoconstrictoras , abriendo un campo de investigación que revaloriza la función endotelial , jerarquizando este grupo celular diferenciado a ser considerado un verdadero "órgano" y no simplemente un continente del fluido sanguíneo. Summary : Since the 80's. when was establisbed the need of the vitality of the endothelium to reach the expression of the vasoactive responses as a result of the action of several substances with local or sistemic activity , begins the study of the Endothelium Derived Releasing Factor (EDRF) , and its vasoconstrictor counterparts , opening a wide field for research , thus highlighting this particular celular group to be considered as an "organ" not merely a continent for the blood fluid.
El endotelio ha dejado de ser considerado una barrera selectiva que contiene al plasma y elementos formes de la sangre, permitiendo el intercambio de nutrientes y desechos. Este verdadero órgano dentro de otros órganos pesa casi 3.5 kg. (5% del peso corporal total en un adulto de 70 kg.), consumiendo sus células gran cantidad de energía, fruto de su activo metabolismo. La superficie de las células endoteliales está tapizada de receptores, lo que hace que un sinnúmero de actividades fisiológicas tengan al endotelio como escenario. De tal manera que la disfunción endotelial está involucrada en numerosas patologías. De forma esquemática, el endotelio participa de la:
El reconocimiento del rol del endotelio en tantos campos de la patología, ha llevado a los investigadores a lograr intervenciones terapéuticas, capaces de mejorar el funcionamiento endotelial como una manera práctica de torcer el rumbo de tantas enfermedades graves. Endotelio y vasomoción Desde 1980 se sabe que la Acetil-colina y otras sustancias vasomotoras actúan Sobre el endotelio, y necesitan del el para producir sus efectos vasodilatadores y/o vasoconstrictores. Del equilibrio de estos efectos VD y VC depende el tono vasomotor y más aún, el disbalance entre las respuestas vasoactivas resultará en el desarrollo de enfermedades cardiovasculares como la hipertensión arterial, la arterioesclerosis y la insuficiencia cardíaca. Las células endoteliales producen tres sustancias principales con acción vasodilatadora (EDRF): 1) NO, óxido nítrico
1) El NO es el primer gas descripto como neurotransmisor. Es una de las diez moléculas más pequeñas de la naturaleza, componente del smog y la lluvia ácida. Se sintetiza en la célula endotelial a partir de la acción de la NOSC (óxido nítrico sintetasa constitutiva), sobre el aminoácido L-Arginina. Una vez liberado, su tiempo de vida es muy corto, apenas 3 a 5 seg., transformándose en formas inactivas como el nitrito y el nitrato, siendo la oxihemoglobina y los radicales libres del 02 las principales moléculas que catalizan esta reacción. Esta es la razón por la que el NO no puede actuar a distancia y solo lo hace a nivel local (acción paracrina). A su vez actúa sobre la propia célula endotelial generadora, limitando su formación (acción autocrina) en un típico mecanismo autoregulador de feed-back negativo. Al ser muy lipofilico ejerce su acción sobre el músculo liso adyacente, aumentando el GMP cíclico y produciendo relajación. Las principales acciones del NO son GMPC dependientes: a) vasodilatación al relajar el músculo liso vascular, b) antiagregante plaquetario, c) relajación del músculo liso bronquial, el músculo liso de la pared del intestino y del útero, a través de la neurotransmisión NANC (no adrenérgica no colinérgica), actuando el NO como neurotransmisor, y d) inhibición de la proliferación celular sobre todo del músculo liso adyacente con importante impacto en la patogenia de la arteriosclerosis, las vasculitis y la reoclusión post-angioplastia. Existe una variante alósterica de la enzima NOSE, denominada inducida, dado que requiere de un gatillo para activarse. Esta enzima se encuentra en las células del Sistema Macrofágico Histiocitario (SMH) y se caracteriza por fabricar NO en concentraciones diez veces mayores que la enzima constitutiva. La desregulación lleva a la producción exagerada de NO por parte de los macrófagos y polimorfonucleares y justifica la vasoplejía y citotoxicidad características de la sepsis y otras enfermedades del sistema. 2)EDHF: esta sustancia es importante en los vasos de pequeño calibre. Aún no está identificada químicamente, pero se sabe que actúa hiperpolarizando la membrana del músculo liso vascular, produciendo vasorelajación a través de la apertura de los canales de potasio 3)PG12. Actúa a través del aumento del AMPC en sinergia con el NO, a nivel del musculo liso vascular y plaquetas. El "shear stress" ( stress de estiramiento parietal ), las catecolaminas, la Vasopresina y Ocitocina, la Histamina y la Bradiquinina, la sustancia P y los neuropeptidos, la Trombina y productos plaquetarios vasoactivos; todos actúan a través de la liberación de las sustancias vasodilatadoras dependientes del endotelio, antes mencionadas. Pero el tono y la estructura del sistema vascular dependen también de sustancias vasoconstrictoras sintetizadas por el mismo endotelio, manteniendo un delicado equilibrio con las sustancias vasodilatadoras. Los representantes mas interesantes , si bien no los únicos, son la Endotelina y la AT Il (Angiotensina 11 ) A fines de los 80, se descubre al isopéptido ET 1 ( Endotelina 1 ), potente VC, con un rol fisiológico no claro del todo hasta hoy. El NO es su inhibidor natural, ejerciendo sobre su síntesis un control feed-back negativo. En patología, niveles altos de ET 1 se encuentran en la Insuficiencia Cardiaca grave, el Shock Irreversible y el Infarto Agudo de Miocardio masivo. El SRA (Sistema Renina Angiotensina ) aparece como un mediador importante en la homeostasis vascular. La AT 11, como principal agente vasoconstrictor y el NO como principal agente vasodilatador, mantienen un dinamico equilibrio. Del balance entre ambos productos depende en gran medida la salud cardiovascular. Obviamente el imbalance entre estas sustancias vasoactivas tiene un tremendo impacto en las enfermedades cardiovasculares. Muchos de los progresos terapéuticos de los últimos anos, apuntan a recomponer el equilibrio entre AT Il y NO a nivel endotelial. El SRA además de su efecto endocrino general( control del balance electrolítico, control del volumen y de la tensión arterial sistémica ), tiene, a través de la generación de AT 11 dentro de los tejidos, una función local autocrina y paracrina, independiente. A nivel tisular, sobre todo en el SNC, los vasos, el corazón y los órganos reproductivos, la acción de la enzima convertidora de la Angiotensina ( ECA ) produce no solo el potente VC AT 11, sino la degradación de la Bradiquinina, un VD e inductor endógeno de la producción de NO El incremento local de ECA induce VC, hipertrofia de la pared vascular y crecimiento celular, características que tienen que ver con la remodelación vascular. La ECA se expresa abundantemente también dentro de monocitos y macrófagos, sobre todo en las placas de aterosclerosis donde tienden, por modificación del potencial redox, a desestabilizar la placa y llevarla a la ruptura, induciendo episodios isquémicos agudos Así como el NO tiene un efecto VD, antitrombótico, antiinflamatorio, inhibición del crecimiento celular, antioxidante y antiaterogénico; la AT 11 actúa exactamente al revés, es VC, protrombótico, proinflamatorio, promotor del crecimiento celular, prooxidante y proaterogénico. Las células endoteliales viven aproximadamente 30 años y son las que mejor mantienen el equilibrio vasomotor, con un predominio neto del NO y del resto de sustancias vasodilatadoras. Las células endoteliales se van regenerando con los años, perdiendo su capacidad VD y antiaterogénica. De acuerdo a la presencia de factores de riesgo para la arterioesclerosis, como el nivel de Colesterol LDL, la adicción al cigarrillo y la genética; el endotelio tendera a un predominio de la AT 11 y demás agentes VC, con una clara tendencia proaterogénica De lo anterior surge que en el momento actual se haga hincapié en el control estricto de los factores de riesgo, así como también, a través de los dadores de NO y de los inhibidores de la ECA, tratar de reinstaurar el balance endotelial como método terapéutico eficaz para controlar la arterioesclerosis y sus efectos mas temidos, el IAM y el ACV. Los ECA inhibidores en particular, son atractivos en este contexto dado que incrementan la bioactividad del NO y disminuyen la generación de AT 11, con un efecto favorable sobre el potencial redox vascular, contribuyendo a la estabilidad de la placa aterosclerótica. El reconocimiento del impacto de la disfunción endotelial ha llevado a los ultimos avances en cuanto a la fisiopatología y al tratamiento de la enfermedad cardiovascular, de aquí la atención creciente y la inversión desarrollada en esta área de la investigación clínica que recién comienza.
Bibliografía: 1) Atilio Maseri et al. Inflamación, ateroesclerosis y eventos isquémicos. NJEM 336-abril 1997 2) Palmer RMJ; Fenije AG; Moncada S : Nitric oxiode of altered release aecounts for the biological activity of endothelium-derived relaxing factor. Nature 1987.327 524-526 3)Luscher TF ; Vanhoutte PM : Mechanisms of althered endothelium dependent responsos in hypertensive blood vessels. Vanhoutte PM De. Relaxing and Contracting Factors. Humane Press. Ciifton NJ 1988 : 495-509 4) Ingrano L ; Physiologic and Pathophysiologic significance of nitric oxide. Textbook of Critical Care. Shoemaker / Ayres / Grewick. Holbrook 3 De. 1995 Envie sus comentarios a : medicina@drwebsa.com.ar |