FIEBRE DE ORIGEN DESCONOCIDO

Prof. Dr. Omar José Palmieri

Con creciente frecuencia el médico se enfrenta con casos de fiebre prolongada de difícil diagnóstico.

A pesar de algunos cambios que puedan ser introducidos en la definición clásica que proponen Petersdorf y Beeson en la excelente revisión de 100 casos publicada en 1961, ésta a los fines prácticos, continúa vigente y se enuncia como fiebre de más de tres semanas de duración, con temperaturas superiores a 38ºC medidas en varias ocasiones, sin diagnóstico después de una semana de estudios en un medio hospitalario.

La condición de sobrepasar la temperatura de 38ºC tiene por finalidad excluir aquellos casos de hipertermia habitual o esencial cuya temperatura corporal oscila entre 37,3 a 37,8ºC no superando nunca los 38ºC. El criterio de las tres semanas de duración, como mínimo, permite excluir todos aquellos padecimientos que se autolimitan en un plazo menor, como ocurre en la mayoría de las virosis más comunes. Por último, su causa debe permanecer oculta después de un exhaustivo interrogatorio, un prolijo examen semiológico, la realización de exámenes de laboratorio y los estudios con técnicas de diagnóstico por imágenes. Sólo así el caso será rotulado como fiebre de origen desconocido (FOD). Por lo tanto quedan excluidas de esta definición enfermedades que tengan como manifestación fiebre prolongada pero que por su clara expresión clínica o de los medios rutinarios radiológicos o de laboratorio se diagnostican rápidamente.

Temperatura normal. La temperatura corporal normal, medida en la boca o en el recto, se considera 37ºC. La temperatura axilar suele ser 0,6ºC más baja. No obstante, la temperatura normal es variable entre individuos sanos. Algunas personas, sobre todo adultos jóvenes y mujeres en la segunda fase del ciclo ovárico, pueden tener hasta 37,8ºC. El ejercicio físico y las comidas pueden también aumentar la temperatura corporal. Ésta presenta cambios diurnos de hasta 1ºC. La temperatura más baja se registra por la mañana, la más alta por la tarde y vuelve a bajar por la noche. A veces, variaciones exageradas de la temperatura diaria normal, son erróneamente consideradas como fiebre.

Patogenia de la fiebre. Las causas que pueden determinar aumento de temperatura son múltiples, y accionan sobre los centros hipotalámicos termorreguladores que rigen mecanismos termogenéticos y termolíticos.

Los mecanismos termogenéticos se basan en el aumento de la producción interna de calor y la disminución de las pérdidas externas. La mayor fuente de producción de calor es el temblor de los músculos esqueléticos y la conservación del calor corporal es debida a la vasoconstricción cutánea. Los mecanismos termolíticos regulan la pérdida de calor a través de la piel por vasodilatación y del pulmón por calentamiento del aire y evaporación.

El mecanismo fisiopatológico fundamental en la producción de fiebre es el ajuste del mecanismo hipotalámico de regulación de la temperatura a un nivel más elevado que el normal, debido a algún proceso patológico. El factor desencadenante del aumento de la temperatura podría ser la liberación de prostaglandinas, sobre todo las de clase E, por las células endoteliales de los microvasos cerebrales próximos al área hipotalámica termorreguladora. Este mecanismo es estimulado por dos tipos de sustancias circulantes: pirógenos exógenos y endógenos. Los pirógenos exógenos están constituidos por diversos y complejos agentes, tales como las bacterias y sus endotoxinas, virus, hongos, protozoos, reacciones inmunológicas, tumores, fármacos y otros. Éstos, además, pueden desencadenar la liberación de pirógenos endógenos por los macrófagos y otras fuentes. Los principales pirógenos endógenos son la interleucina 1, la caquectina o factor de necrosis tumoral y los interferones. Estos últimos producen la activación de los macrófagos y pueden incrementar la producción de interleucina 1 y el factor de necrosis tumoral. La patogénesis de la fiebre tiene el mismo mecanismo fisiopatológico para procesos de muy diferentes etiologías, lo cual la convierte en un signo totalmente inespecífico. Sólo es la expresión de la ruptura del equilibrio entre los sistemas termogenético y termolítico, y puede ser producida por enfermedades infecciosas y no infecciosas.

Dentro de las enfermedades infecciosas todas las noxas son capaces de determinar aumento de la temperatura. Así se deberán considerar: virus, bacterias (incluyendo rickettsias, espiroquetas, clamidias y micoplasmas), hongos, protozoos y helmintos.

Dentro de las enfermedades no infecciosas que producen FOD la gama es también muy amplia. Se pasará una rápida revista a estas últimas, para enumerar luego las de naturaleza infecciosa.

FOD DE ORIGEN NO INFECCIOSO

Causas oncológicas. Ocupan un importante lugar como causa de FOD. Frecuente en la enfermedad de Hodgkin y otros linfomas. En este grupo de enfermedades se encuentran ejemplos muy claros de lo que definimos como FOD, ya que tanto el examen clínico como la rutina de laboratorio y radiológica no revelan elementos orientadores del diagnóstico.

Lo mismo se puede decir de las leucemias y del mieloma. Otras neoplasias pueden expresarse como primer y único síntoma con hipertermia. Es el caso del cáncer de colon en todas sus localizaciones. También las neoplasias del hígado y del riñón suelen expresarse de esta forma.

El hepatocarcinoma es con frecuencia una complicación de la cirrosis hepática y debe sospecharse siempre que un enfermo cirrótico empeore clínicamente sin causa aparente que lo justifique. Los elementos clínicos orientadores de esa patología, aparte de la fiebre, son: aumento del tamaño del hígado, dolor en hipocondrio derecho, ascitis de comienzo brusco, hipoglucemia y aumento de la fosfatasa alcalina. La presencia en el plasma de alfafetoproteína es un elemento de gran valor para el diagnóstico, aunque no es absolutamente específico. En cuanto al carcinoma renal puede presentar características particulares, aparte del cuadro febril, como son: reacción leucemoide con leucocitosis de hasta 100.000 glóbulos blancos por milímetro cúbico, policitemia, dermatitis eccematoide, hipertensión, hipercalcemia, plasmocitosis y amiloidosis.

Colagenopatías. Dentro de éstas el lupus eritematoso diseminado, la artritis reumatoidea y la fiebre reumática pueden expresarse por FOD mucho antes de dar otros signos o síntomas orientadores. También pueden ser clínicamente poco expresivas, salvo la fiebre, las manifestaciones iniciales de la dermatomiositis o la polimiositis.

Vasculitis. Son otro grupo importante de enfermedades a considerar. Dentro de éstas hay que recordar la poliarteritis nudosa, la granulomatosis de Wegener y la angeítis alérgica de Churg-Strauss. Otra manifestación de las vasculitis alérgicas es la angeítis por hipersensibilidad o leucocitoclástica. Múltiples son los agentes desencadenantes de esta última: fármacos, infecciones, neoplasias, colagenopatías y otros.

También debe considerarse la arteritis de células gigantes, una de cuyas localizaciones frecuentes es la arteria temporal (arteritis temporal de Horton). Otras arterias, generalmente craneales, pueden estar comprometidas en esta enfermedad (occipitales, oftálmicas u otras). La arteritis de células gigantes se vincula con frecuencia con la polimialgia reumática (ver más adelante).

Fiebre por medicamentos. En muchos casos, ésta pone a prueba la sagacidad del médico. La toma permanente de fármacos no siempre surge del interrogatorio. Éste debe ser muy cuidadoso y se tendrán en cuenta la ingestión de laxantes, fenolftaleína, sulfamidas, antibióticos, sedantes, quinina, anticonceptivos, hipotensores y otros. La hidralazina, procainamida, isoniacida y otras drogas pueden provocar un cuadro superponible con el lupus eritematoso diseminado.

Endocrinopatías. Éstas también pueden determinar fiebre prolongada. Dentro de ellas la más frecuente es el hipertiroidismo. Éste debe pesquisarse cuidadosamente. Examinar el cuello, donde pueden encontrarse nódulos o agrandamiento difuso de la glándula tiroides. Se deberán investigar además, temblor, exoftalmos, nerviosismo, diarrea, adelgazamiento con hiperfagia, caída del cabello, sensación de calor, piel caliente y húmeda. La diabetes puede ser causa de FOD por predisponer a distintos procesos infecciosos. La insuficiencia corticosuprarrenal puede determinar "per se" temperatura elevada independientemente de la causa que la produjo. La hiperfunción corticosuprarrenal puede originar fiebre prolongada por la posible acción de la etiocolanolona.

Fiebre ficticia. Debe sospecharse en individuos que fueron estudiados en varias ocasiones y aun hospitalizados, sin resultados positivos después de numerosos procedimientos diagnósticos. Los métodos empleados para simular la fiebre son varios: la manipulación del termómetro por frotación vigorosa con los dedos, ponerlo en agua caliente, acercarlo a la lámpara o cambiarlo por otro cuya columna mercurial haya sido elevada previamente hasta la marca deseada. La palpación de la piel que está fría mientras la marca termométrica es de 39 a 40ºC puede ser un dato revelador de la falsedad de este hecho. Lo mismo ocurre con la frecuencia del pulso, que salvo algunas excepciones, como la fiebre tifoidea y algunas virosis, aumenta en unas diez pulsaciones por cada 0,5ºC de incremento de la temperatura corporal. Ante la sospecha de fiebre ficticia lo más eficaz es la vigilancia cuidadosa del enfermo mientras se le toma la temperatura.

Síndrome de la fatiga crónica. En épocas anteriores esta condición, de naturaleza aún no debidamente aclarada, fue denominada neurastenia epidémica, enfermedad de Islandia, enfermedad de Royal Free y encefalomielitis miálgica. Más modernamente recibió denominaciones como infección crónica por el virus de Epstein-Barr, mononucleosis crónica y enfermedad del Yuppie. El síndrome de hipertermia hipotalámica, o hipertermia habitual o esencial o "fiebre psicógena", puede superponerse con esta condición. En realidad la fiebre que presentan estos enfermos no responde a la definición clásica de FOD. Se presenta habitualmente en pacientes jóvenes, predominantemente mujeres y de buen nivel sociocultural. Los pacientes experimentan fatiga inhabilitante de por lo menos tres meses de duración, "fiebre" de aproximadamente 37,5ºC, nunca mayor de 38ºC y uno o más de los siguientes síntomas: cefalea, mialgias, adenopatías, faringitis sin exudado, tos y diarrea. En algunos casos el inicio de los síntomas es precedido por una enfermedad febril aguda, como virosis respiratoria o mononucleosis infecciosa. El examen físico suele ser absolutamente normal, al igual que los exámenes complementarios de laboratorio y radiológicos. No ha podido ser demostrada la etiología por el virus de Epstein-Barr, el herpes virus humano 6 u otros agentes etiológicos. Es importante tener en cuenta la frecuente ocurrencia de trastornos psicológicos en estos pacientes. No está aún aclarado si éstos son causa o efecto del síndrome, pero en todos los casos es conveniente la consulta psiquiátrica.

Miscelánea. Otras enfermedades de etiología aún no claramente establecida también son capaces de determinar FOD, tales como: sarcoidosis, ileítis de Crohn o enfermedad intestinal granulomatosa inespecífica, enfermedad intestinal ulcerosa inespecífica, enfermedad periódica de Reimann o fiebre medite- rránea familiar, osteítis pubiana, policondritis recidivante y otras.

La polimialgia reumática debe ser considerada en enfermos de más de 60 años con fiebre prolongada, debilidad proximal de los miembros superiores e inferiores, eritrosedimentación acelerada (más de 50mm), aumento de la alfa-2-globulina y anemia hipocrómica.

Como ya ha sido expresado, en estos enfermos debe tenerse presente la posibilidad de su asociación con la arteritis de células gigantes.

Distintas causas infecciosas o no infecciosas pueden determinar tromboflebitis, con o sin tromboembolismo pulmonar y FOD. Un padecimiento poco frecuente que puede ser causa de FOD es la enfermedad de Whipple. Ésta, es considerada actualmente como de etiología infecciosa, a pesar de no haber sido aislado el microorganismo causante. Lo sugiere el hecho que los órganos afectados están invadidos por bacilos grampositivos pequeños. Además, se obtiene una espectacular mejoría con la adecuada terapéutica antimicrobiana. Las manifestaciones clínicas son variadas y dependen de los órganos afectados. Los síntomas gastrointestinales suelen ser importantes y parecidos a aquéllos que se observan en otros padecimientos que causan malabsorción: diarrea, pérdida de peso y dolor abdominal. El edema periférico es frecuente. La fiebre se presenta, con o sin escalofríos, en más de la mitad de los pacientes. Otros síntomas son: artralgias, artritis, confusión, pérdida de la memoria, afectación de pares craneanos con nistagmo y oftalmoplejía, linfadenopatías y anemia. El diagnóstico se realiza mediante la biopsia del tejido afectado: biopsia peroral del intestino delgado, ganglios linfáticos periféricos o mesentéricos.

Merece comentarse especialmente la tiroiditis subaguda, que si bien no es una enfermedad frecuente, puede dar lugar a dificultades diagnósticas. El síntoma que en general lleva a la consulta es la fiebre y el dato de laboratorio más llamativo es la eritrosedimentación muy acelerada. El enfermo no siempre refiere dolor en el cuello, de allí la importancia de un cuidadoso examen semiológico que suele mostrar una glándula aumentada de tamaño, de consistencia firme y dolorosa a la palpación. Puede aparecer algunos días después de un episodio de faringitis aguda y a veces se asocia con infecciones virales como la fiebre urliana o el sarampión.

Otra de las patologías capaces de provocar FOD es la alergia a inhalantes que pueden estar presentes en casas, fábricas o depósitos. En estos casos la fiebre desaparece al abandonar el lugar en donde se inhalan los alergenos. La naturaleza de los mismos es variada y puede tratarse de polvos de algodón, cáñamo, lino o yute. En estos casos es orientadora del diagnóstico la presencia de síntomas respiratorios tales como: tos, expectoración o broncoespasmo. Otros alergenos son los hongos de las sustancias enmohecidas u otros polvos orgánicos como los que producen el pulmón de los granjeros, criadores de pájaros, recolectores de heno y segadores; y de los que manipulan cereales, estiércol y otros.

En algunas tareas industriales se inhalan sustancias tóxicas que también pueden ser causa de FOD, como ocurre con los fundidores de cinc. La característica de estos padecimientos es su desaparición tras domingos o feriados, lo que les ha valido la denominación de fiebre de los días lunes.

FOD DE ORIGEN INFECCIOSO

Infecciones urinarias. Son causa frecuente de fiebre prolongada. No siempre el diagnóstico de éstas surge con claridad de la clínica o del laboratorio. Es preciso

muchas veces estudiar cuidadosamente a estos enfermos para llegar al diagnóstico. Deberán practicarse estudios bacteriológicos de orina, valorando especialmente el conteo de colonias y el aislamiento del agente infeccioso, que debe ser compatible con infección urinaria. Por supuesto, como complemento de todo esto y con fines terapéuticos, debe pedirse el antibiograma que puede ser un útil medio de orientación en la elección de la terapéutica antiinfecciosa. El estudio radiológico del árbol urinario es indispensable para conocer patologías que predisponen a la infección y facilitan la recidiva o aun aquellos casos que son tributarios de solución quirúrgica. Actualmente la ecografía o la tomografía axial computadorizada pueden demostrar abscesos perirrenales imposibles de diagnosticar por otros medios.

Endocarditis bacteriana. Para su diagnóstico etiológico deben realizarse hemocultivos seriados en aerobiosis y anaerobiosis. Estos cultivos deben ser observados por el bacteriólogo durante 15 días o más, teniendo en cuenta el lento desarrollo de algunas cepas bacterianas. La positividad de los cultivos puede estar dificultada por la aplicación previa de antibióticos o aun tratarse de endocarditis con hemocultivos negativos. El resto de los exámenes complementarios, por supuesto son útiles para orientar este diagnóstico, como lo es la ecocardiografía que demuestra vegetaciones o defectos anatómicos sobre los que pueden colonizar agentes infecciosos. Este método también puede diagnosticar otra afección con clínica similar pero no infecciosa, como lo es el mixoma auricular.

Tuberculosis. La tuberculosis a veces no tiene repercusión radiológica a nivel del aparato respiratorio, como puede ocurrir en la primoinfección donde el chancro de inoculación no tiene densidad radiológica que lo haga evidente, ni las adenopatías intertraqueobronquiales tienen el tamaño suficiente como para poder ser sospechadas en la telerradiografía de tórax. Lo mismo ocurre con la granulia tuberculosa que puede evolucionar con escasas manifestaciones radiológicas o ser nulas en los primeros días de enfermedad.

Las serositis o poliserositis tuberculosas suelen dar una rápida expresión clínica o radiológica, evidenciando derrame pleural, presencia de líquido ascítico o los signos y síntomas de meningitis. Los líquidos obtenidos por punción de estas localizaciones deben ser cultivados y en caso de derrame pleural también debe procederse a la biopsia con aguja para el estudio histológico de la pleura parietal y el cultivo de uno de los fragmentos extraídos. Las manifestaciones viscerales de esta enfermedad deben ser tenidas especialmente en cuenta y sospechadas para poder hacer el diagnóstico como es el caso de la hepatitis tuberculosa. Ésta puede expresarse por hepatomegalia y alteraciones en el enzimograma que sugieren colostasis. El más eficaz medio de diagnóstico de esta localización es la punción biopsia hepática que muestra histológicamente el granuloma compatible con esta patología. Para obtener el diagnóstico de certeza debe cultivarse parte del tejido extraído donde puede demostrarse el bacilo de Koch. La localización renal puede ser sugerida por signos o síntomas de cistitis y la presencia de piuria ácida, donde los estudios bacteriológicos para gérmenes comunes son negativos. En ese caso deben ponerse en marcha cultivos de orina de 12 horas, previo régimen de concentración, para buscar el bacilo de Koch.

Infecciones intraabdominales. Pueden determinar fiebre de difícil diagnóstico, cuando son poco expresivas semiológicamente, como sucede a veces con las colecistitis,

las colangitis y particularmente con las colecciones supuradas intrahepáticas, subfrénicas, interasas u otras localizaciones intraabdominales. Actualmente es posible el diagnóstico mediante la ecografía, la tomografía axial computadorizada y la gammagrafía.

Causas ginecológicas. Deberán también ser consideradas en la paciente con FOD. Se pensará en anexitis tuberculosa o no tuberculosa, piosalpinx, enfermedad pelviana inflamatoria, feto muerto y retenido, endometritis, miometritis supurada, endometriosis, tromboflebitis pelvianas, absceso ovárico y mioma en necrobiosis. Todas las enfermas deberán ser sometidas a un minucioso examen ginecológico.

En algunos casos la ecografía pelviana será un valioso auxiliar en el diagnóstico de las patologías mencionadas.

Brucelosis. Es una enfermedad proteiforme y se deberá pensar en ella ante enfermos con fiebre prolongada. En estos casos son de gran importancia los antecedentes laborales del enfermo, en general obreros de frigorífico o trabajadores rurales. También la brucelosis puede contraerse por ingestión de quesillo de cabra u otros alimentos que no hayan sido sometidos a cocción, provenientes de animales enfermos. Se solicitarán las reacciones serológicas como así también los hemocultivos y medulocultivos en medios adecuados para brucelas.

Leptospirosis. La leptospirosis se presenta a veces con la forma clínica febril pura, y obligan a pensar en ella los antecedentes de medio o epidemiológicos. La clínica que sugiere esta etiología es el compromiso simultáneo del hígado, con un patrón serológico de colostasis, el riñón con un sedimento urinario patológico, y el sistema nervioso central con meningoencefalitis similar a las producidas por virus, tanto desde el punto de vista clínico como liquoridiano. El hemograma en cambio, tiene leucocitosis neutrófila y la eritrosedimentación es acelerada. No es fácil el aislamiento de la leptospira, pero el diagnóstico se facilita con las reacciones serológicas de aglutinación.

Salmonelosis. En las salmonelosis tanto tíficas como no tíficas puede predominar la fiebre como síntoma principal. En estos casos también es importante considerar los antecedentes de medio y epidemiológicos, la serología, los hemocultivos y coprocultivos para llegar al diagnóstico bacteriológico.

Enfermedades septicémicas. Pueden diagnosticarse en un gran porcentaje de casos mediante el empleo de los hemocultivos seriados utilizando medios en aerobiosis y anaerobiosis.

Toxoplasmosis. La toxoplasmosis adquirida también puede expresarse por fiebre prolongada. Se suele ver en sujetos jóvenes con buen estado general, y pueden ser orientadoras las adenopatías nucales, en cuello, axilares o supraclaviculares. La serología y eventualmente la biopsia ganglionar pueden aclarar el diagnóstico.

Paludismo. Éste también debe ser considerado como causa de FOD. Son de suma importancia los antecedentes epidemiológicos, no olvidando el paludismo postransfusional o por compartir jeringas. Se ha comprobado el paludismo de viajeros que ni siquiera bajaron del avión en aeropuertos de zonas endémicas y el posible transporte del mosquito por ese medio a zonas alejadas.

Infecciones focales. Es posible ver fiebre prolongada por infecciones focales dentarias, sin ninguna otra manifestación clínica. El cuadro febril debe ser atribuido al foco séptico cuando su remoción condiciona la curación del paciente. De igual modo deberán considerarse los focos sépticos sinusales o amigdalinos.

Infecciones micóticas. Constituyen un gran capítulo de enfermedades dentro de las cuales hay algunas que pueden dar FOD como ocurre en las primoinfecciones por Histoplasma capsulatum o Coccidioides inmitis, agentes productores de la histoplasmosis y la coccidioidomicosis. Tener en cuenta las zonas endémicas. La primera es de zonas húmedas y la segunda de zonas secas.

La candidiasis sistémica debe sospecharse en pacientes inmunodeprimidos y tratados con antibióticos, corticosteroides, citostáticos, o sometidos a irradiación. Suele ser una infección oportunista, que puede afectar también a enfermos diabéticos. El diagnóstico se hace por los hemocultivos y la serología.

Parasitosis intestinales. Pueden dar fiebre prolongada, con conservación del buen estado general, aunque con más frecuencia originan temperaturas inferiores a 38ºC. Es muy importante tener en cuenta esta patología en la que se suele pensar pocas veces. El examen parasitológico de la materia fecal debe convertirse en análisis de rutina si se quiere llegar al diagnóstico. Ocasionalmente es necesario recurrir al sondeo duodenal. En la bilis así obtenida y centrifugada se pueden hallar no sólo formas vegetativas de Giardia lamblia, sino huevos de Fasciola hepatica, Ancylostoma duodenale, Necator americanus o larvas de Strongyloides stercoralis. Todos estos parásitos pueden dar fiebre prolongada y salvo la giardiasis, también suelen dar eosinofilia en sangre periférica. Strongyloides stercoralis es capaz de producir autoinfestaciones masivas potencialmente mortales en los enfermos inmunodeprimidos y que portaban al parásito en forma asintomática. La amebiasis, enfermedad provocada por Entamoeba histolytica, puede dar fiebre prolongada, además de diarrea o constipación. La localización visceral es más frecuente en el hígado pudiendo allí determinar el absceso amebiano.

Las migraciones larvarias viscerales de algunos parásitos como es el caso de Toxocara canis o cati, Ascaris lumbricoides, Necator americanus, Ancylostoma duodenale, Strongyloides stercoralis, Fasciola hepatica y Paragonimus ringeri, dan fiebre y leucocitosis superiores a 15.000 elementos por milímetro cúbico con eosinofilia del 30 al 70%.

 

DIAGNÓSTICO

Todo enfermo con FOD debe ser internado, puesto en reposo y suspendidos absolutamente todos los medicamentos. Se procederá a un interrogatorio minucioso recogiendo antecedentes hereditarios, personales, de medio y epidemiológicos. Es muy importante indagar acerca de la ingestión de medicamentos, que a veces son involuntaria o deliberadamente negados, como en el caso de laxantes, analgésicos, antihipertensivos, anticonceptivos, y otros que por su habitualidad no son considerados como medicamentos. Además se deberá realizar un exhaustivo examen clínico, el que junto con el interrogatorio debe ser reiterado diariamente. En ocasiones sólo en el curso evolutivo aparecen elementos semiológicos que orientan la investigación y el diagnóstico. Se solicitarán los exámenes de rutina de laboratorio y radiológicos y de acuerdo con estos resultados y la orientación clínica, aquellos exámenes específicos para las patologías mencionadas anteriormente. No deben faltar las reacciones serológicas que correspondan, de acuerdo con las posibilidades etiológicas. La cutirreacción de Mantoux o PPD, el proteinograma, colagenograma y hepatograma. Los exámenes bacteriológicos directos de todos los materiales posibles de obtener: esputos, orina, pus de abscesos o fístulas, que además deben ser cultivados para bacterias, hongos y bacilo de Koch. Asimismo debe hacerse el examen citológico buscando células neoplásicas.

Los hemocultivos deben ser realizados por bacteriólogos bien entrenados, cultivando en aerobiosis y anaerobiosis. En los últimos años se han incorporado técnicas que dotan a los hemocultivos de un mayor grado de sensibilidad como son la centrifugación-lisis, el cultivo de membranas esterilizantes, a través de las cuales se ha filtrado sangre y la determinación del consumo de metabolitos por sustancias químicas marcadas. Si el hemograma lo justifica, debe hacerse la punción medular aspirativa o la biopsia de médula ósea. Deben biopsiarse ganglios patológicos o nódulos subcutáneos. Se enviará la mitad del material para el examen anatomopatológico y la otra mitad para estudios bacteriológicos, micológicos y la investigación del bacilo de Koch. Si se sospecha actinomicosis, recordar que su agente etiológico es sensible a los antibióticos y desarrolla en medios anaerobios. La biopsia de piel, tejido celular subcutáneo y músculo puede hacer el diagnóstico de dermatomiositis, polimiositis, triquinosis, vasculitis y otras. La biopsia pleural debe ser sistemática en caso de derrame pleural no purulento. Una parte de ella se enviará para el estudio histopatológico y el resto para los estudios bacteriológico, micológico y del bacilo de Koch. El líquido obtenido se enviará para el estudio citológico y microbiológico. De igual modo se procederá con el líquido ascítico o de punción de abscesos.

La biopsia hepática por punción deberá practicarse siempre que el hepatograma haga pensar en alguna patología de ese órgano. Es conveniente antes de realizarla disponer de una ecografía o tomografía axial computadorizada (TAC) abdominal. Éstas pueden mostrar patología difusa, nodular o quística. En el primer caso, la biopsia convencional percutánea con la aguja de Menghini podrá ser suficiente para el diagnóstico. En cuanto a los nódulos, puede realizarse la biopsia dirigida por ecografía o TAC. En cambio si hay imágenes quísticas se descartará la hidatidosis mediante la serología. Del fragmento obtenido con la punción biopsia, una parte se enviará al anatomopatólogo y el resto, o el lavado de la aguja de punción con solución fisiológica, para el estudio microbiológico.

Hasta hace algunos años la laparotomía exploradora era rutinaria en los casos en que no se llegaba al diagnóstico con los estudios complementarios y pretendía descartar abscesos hepáticos, subfrénicos, perirrenales, periapendiculares, peridiverticulares y otras patologías abdominales que pueden hacerse evidentes con los actuales métodos de diagnóstico por imágenes. No obstante, en los casos en que haya evidencia clara de patología abdominal que no pudo ser diagnosticada por otros medios, se impone la laparoscopía o bien la laparotomía.

Los radioisótopos son también de gran interés para el diagnóstico de determinadas patologías. Su uso en estudios como la centellografía o la gammagrafía, permite hacer diagnósticos de localización de diferentes procesos. Son de indudable valor en el reconocimiento del embolismo pulmonar. La gammagrafía con galio es útil para demostrar la localización de procesos inflamatorios o abscesos por la afinidad de este radioisótopo con los leucocitos polimorfonucleares neutrófilos. En algunas patologías, las imágenes por resonancia magnética (IRM) pueden resultar un método diagnóstico irreemplazable. Deliberadamente no se han mencionado hasta ahora las pruebas terapéuticas que algunos autores preconizan. Deben realizarse como última instancia y después de haber agotado los estudios clínicos, microbiológicos, radiológicos y otros.

Las pruebas terapéuticas más utilizadas son el tratamiento con antibióticos en los casos en que se sospecha patología por bacterias comunes. El tratamiento antituberculoso, cuando la sospecha sea muy firme de esa patología y luego de la correcta toma de muestras para cultivos. Los corticosteroides podrán ser utilizados si se piensa en colagenopatías o vasculitis alérgicas, pero se deberá ser consciente de los riesgos de esta terapéutica en caso de error diagnóstico.

También puede utilizarse la prueba del naproxeno. Este fármaco administrado en las dosis habituales, puede ser útil para suprimir la fiebre en los enfermos con patologías neoplásicas. No obstante, esta prueba es un procedimiento adicional que no reemplaza los estudios que permitan descartar una infección.

 

NUEVOS ENFOQUES SOBRE FOD

Lo descrito precedentemente corresponde al concepto clásico de FOD. Los avances de la medicina han determinado la necesidad de ampliar dicho concepto, no sólo a los fines semánticos sino respondiendo a una necesidad práctica. Estos nuevos enfoques incluyen FOD nosocomial, FOD en neutropénicos, FOD asociada al HIV y FOD posquirúrgica. Estas nuevas categorías de FOD son totalmente diferentes de las FOD clásicas en su duración, etiología, tratamiento y resultados. Antes de la descripción de cada una de ellas se hará la salvedad de que en muchas oportunidades existe superposición de situaciones que dificultan el encasillamiento en una u otra variante.

FOD nosocomial. Se produce en enfermos cuya fiebre se desarrolla durante la hospitalización. La mayor parte de ellos tiene enfermedades importantes ya diagnosticadas, por las cuales reciben complejos tratamientos. Se trata de traumatizados graves, quemados, portadores de neoplasias; o sometidos a intervenciones de cirugía mayor, trasplante de órganos o terapia antineoplásica, que requieren internación en unidades de cuidados intensivos. Las etiologías de esta FOD nosocomial son diversas. Para su estudio hay que tener en cuenta la enfermedad que motivó la internación y las complicaciones de ésta (infecciones o fiebre por medicamentos). Muchas de las FOD nosocomiales son producidas por infecciones. Algunas de ellas son de fácil diagnóstico mediante hemocultivos o cultivos de colecciones supuradas. Otras son más difíciles de diagnosticar como la candidiasis sistémica, la infección por citomegalovirus en enfermos politransfundidos, las hepatitis no A no B, la colecistitis alitiásica, la sinusitis maxilar por sonda nasogástrica y la fiebre por medicamentos. Otras veces coexisten varias causas, lo cual acentúa la dificultad diagnóstica. El examen físico de estos enfermos puede estar obstaculizado por las condiciones propias de los cuidados intensivos como monitoreo, respiradores, sondas y otros elementos. Hay que tener en cuenta la remoción de apósitos o vendajes a fin de permitir un adecuado examen físico. Así como ya ha sido comentado, éste deberá ser minucioso y repetido además de complementado con los medios auxiliares de diagnóstico (ecografías, TAC, IRM, gammagrafías, endoscopías, biopsias, serologías y otras).

FOD en neutropénicos. El número de enfermos neutropénicos se ha incrementado considerablemente debido a las modernas terapias antiblásticas con drogas citotóxicas. Existe una relación inversa entre el número de neutrófilos en sangre periférica y la frecuencia de infecciones. Son factores importantes la naturaleza y curso de la enfermedad subyacente, la gravedad y duración de la neutropenia y las condiciones de administración de la quimioterapia. En estos enfermos predominan las bacteriemias, neumonías, infecciones de la piel, mucosas y tejidos blandos.

En la etapa inicial de la neutropenia son frecuentes las infecciones bacterianas. Posteriormente hay diversidad de agentes etiológicos entre los que predominan los virus y los hongos. Las infecciones por el virus Herpes simplex son especialmente frecuentes en las fases tempranas de los trasplantados de médula ósea. Dada la gravedad de las infecciones en los enfermos neutropénicos se justifica en ellos la administración de un tratamiento empírico. Existen protocolos que guían la elección de la terapéutica antimicrobiana y que incluyen además de los antibióticos de uso corriente, los fármacos antivirales y antimicóticos, en caso de fracaso de los primeros. Con el tratamiento empírico, se obtiene con frecuencia una rápida mejoría, aunque sólo en un porcentaje que oscila entre un 30 y 60% de los casos es factible la identificación del agente etiológico. La posibilidad de recurrencia de los episodios febriles está en relación con la persistencia de la neutropenia. El enfoque diagnóstico incluye, como en las otras variantes de FOD, minuciosos exámenes semiológicos, por imágenes, de laboratorio, serológicos y microbiológicos, además de hemocultivos y urocultivos previos a la terapéutica empírica que, como ya ha sido señalado, en estos casos tiene indicación precisa.

FOD asociada al HIV. EL enfermo infectado por el HIV tiene un sinnúmero de posibilidades diagnósticas en caso de presentar fiebre. La sistemática de su estudio es similar a lo ya enunciado en párrafos anteriores. En primer lugar se tendrá en cuenta la fiebre prolongada en la infección aguda por HIV, donde además de la fiebre pueden orientar al diagnóstico los antecedentes epidemiológicos y los síntomas, que en algunos casos pueden simular mononucleosis infecciosa. En esta etapa de la infección, aunque a veces ocurre meses después, se produce la seroconversión. Pero no sólo una serología positiva para HIV deberá hacer sospechar que la causa de fiebre esté en relación con la infección por el HIV y sus enfermedades asociadas. Las posibilidades diagnósticas están en relación con el número de linfocitos CD4. Si éstos están por debajo de 400 por mm³, la búsqueda debe orientarse a todas aquellas afecciones que complican el compromiso inmunológico que provoca el HIV. De manera que conteos de CD4 por debajo de 200 células por mm³ amplían la lista de posibilidades diagnósticas. Dentro de aquéllas que no tienen una explicación obvia y que por lo tanto constituyen FOD, hay que recordar las infecciones por micobacterias atípicas, toxoplasmosis, criptococosis e infección diseminada por citomegalovirus.

FOD posquirúrgica. Es conveniente agregar a las causas ya reconocidas de FOD las pirexias posoperatorias, por la frecuencia con que se producen y las dificultades diagnósticas que generan. Encontrar el origen requiere una prolija anamnesis y un examen clínico minucioso y reiterado, complementado con distintos procedimientos de laboratorio y de diagnóstico por imágenes.

Las estadísticas señalan un porcentaje aproximado al 20% para la fiebre de etiología infecciosa y un 80% para las que no responden a ese motivo. En un número importante de casos no es posible determinar el origen de la fiebre.

Se tendrán en cuenta tres grandes grupos de enfermos de acuerdo con las causas que determinan la pirexia: las que no dependen directamente de la operación, las que dependen de la operación y las independientes de la operación. Dentro del primer grupo son frecuentes: flebitis por catéter, flebitis química, trombosis venosas profundas, tromboembolismo pulmonar, abscesos glúteos, infecciones urinarias, infecciones del aparato respiratorio, fiebre por medicamentos y hepatitis posanestésica. Dentro del segundo grupo se tendrán en cuenta la infección de la herida quirúrgica, infecciones de las serosas (peritonitis, meningitis, artritis), infecciones viscerales e infecciones sistémicas. Dentro del tercer grupo se considerarán otras enfermedades coexistentes sin relación con la enfermedad que motivó el acto quirúrgico: lupus eritematoso, artritis reumatoidea, vasculitis alérgica, linfomas y otras. Es importante establecer la relación cronológica entre el acto operatorio y el comienzo de la fiebre.

Cada caso debe ser considerado individualmente realizándose una detallada anamnesis y un prolijo y cuidadoso examen clínico previo a los estudios complementarios. A continuación se considerarán las causas más frecuentes de fiebre posquirúrgica.

Infección de la herida. A pesar de los adelantos de la época actual, ésta es la causa más frecuente de fiebre en el posoperatorio. En general se presenta entre el quinto y el octavo día y se expresa con fiebre elevada, de comienzo brusco, que puede estar acompañada por escalofríos. En determinadas circunstancias el período de incubación puede ser menor, 24 a 48 horas, como en las infecciones por estreptococos beta hemolíticos o clostridios. En cambio en aquellos sujetos que reciben antibióticos o en inmunocomprometidos los signos de infección pueden aparecer más tardíamente. En casos de anergia intensa puede haber pus en la herida sin signos locales de inflamación.

Factores locales y sistémicos predisponen a la infección de las heridas: presencia de tejidos necróticos, coágulos, espacios muertos, cuerpos extraños, trastornos irrigatorios locales, edades extremas de la vida, obesidad, desnutrición, diabetes, insuficiencia renal, shock, neoplasias malignas, tratamientos citostáticos, corticosteroides, neutropenia, disglobulinemias o disfunción inmunológica.

Las bacterias que colonizan las heridas pueden ser de origen exógeno (aire, instrumentos, equipo quirúrgico, piel del paciente, larga duración del acto quirúrgico y curaciones posteriores) o endógeno (bacteriemia o contacto con contenido de víscera hueca). Ante la sospecha de infección de la herida debe realizarse el examen bacteriológico de la secreción o del material aspirado. El examen directo con coloración de Gram muestra leucocitos polimorfonucleares y microorganismos que por sus características morfotintoreales pueden orientar la etiología del proceso infeccioso. El examen bacterioscópico se completará con cultivos, aislamiento bacteriano y pruebas de sensibilidad a los antibióticos. Las bacterias más comúnmente halladas son estafilococos y estreptococos. Sin embargo, la flora de selección condicionada por tratamientos antibióticos puede determinar infecciones por bacilos gramnegativos u hongos.

Hay que tener especialmente en cuenta el diagnóstico diferencial de infección de la herida con los hematomas y seromas que también pueden presentar fenómenos inflamatorios locales. El diagnóstico por punción aspirativa encierra el riesgo de llevar una infección a un área donde no existía, debiendo evaluarse esta posibilidad antes de punzar.

Infección urinaria. Ésta es otra causa muy importante de fiebre en el posoperatorio. Es común en los sujetos a los que se les deja sonda vesical permanente a pesar de los estrictos cuidados del catéter y sistema de drenaje cerrado. La terapéutica antimicrobiana preventiva no evita la infección, sobre todo después de algunos días de permanencia de la sonda vesical, y además provoca la aparición de cepas resistentes. En los pacientes de sexo masculino, tener en cuenta la aparición de prostatitis o epididimitis. Es rutinario en la fiebre del posoperatorio el estudio de la orina: sedimento, examen bacteriológico directo, cultivos, conteo de colonias y antibiograma. Estas infecciones pueden ser causa de bacteriemia y sepsis sobre todo en los pacientes sometidos a manipulaciones instrumentales o con obstrucción parcial de las vías urinarias.

Aparato respiratorio. Las complicaciones pulmonares son problemas frecuentes en el posoperatorio y muchas veces causa de muerte. La patología previa del aparato respiratorio es una condición predisponente de gran importancia (fumadores,

EPOC, asma, secuelas de infecciones parenquimatosas, pleurales o quirúrgicas).

La atelectasia es uno de los problemas más comunes y se produce luego de operaciones abdominales o torácicas. Las zonas atelectasiadas pueden infectarse y determinar la aparición de un cuadro infeccioso.

La aspiración de contenido gástrico, en general asociada con los vómitos posanestésicos, determina un cuadro de neumonitis química. El pH bajo del jugo gástrico produce necrosis de las células alveolares tipo I, hemorragia alveolar, necrosis de la mucosa bronquial y formación de membranas hialinas. Esta neumonitis puede no sufrir sobreinfección bacteriana, dado que en general el jugo gástrico es estéril. La aspiración de contenido bucofaríngeo, que lleva la flora que coloniza esa área, determina en cambio la producción de neumonía bacteriana. Los microorganismos aislados son Peptostreptococcus, Peptococcus, Bacteroides melaninogenicus y Fusobacterium nucleatum, aunque también pueden hallarse otros gérmenes. La mayoría de los pacientes tienen infecciones mixtas, tres o cuatro microorganismos, con predominio de los anaerobios. Algunos estudios muestran la correspondencia entre la flora oral y la de la neumonía aspirativa. En los pacientes hospitalizados, después de 4 o 5 días, la flora orofaríngea muestra bacterias aeróbicas patógenas que incluyen Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Proteus y Escherichia coli.

Trombosis venosas profundas y tromboembolismo pulmonar. Estos procesos pueden originar fiebre en el posoperatorio sin que el cuadro clínico sea orientador o que incluso haga pensar en una complicación infecciosa. El examen físico puede no evidenciar las tromboflebitis pelvianas o de las venas prostáticas y aun es difícil en las de los miembros inferiores.

También el tromboembolismo pulmonar puede evolucionar con fiebre y sin la signosintomatología clásica y requerir de centellogramas de la ventilación-perfusión, flebografías y arteriografías pulmonares para confirmar el diagnóstico.

Catéteres intravenosos. Los catéteres intravenosos pueden determinar fiebre por mecanismos infecciosos o no infecciosos. La infección del catéter puede provenir de la piel circunvecina al mismo y provocar tromboflebitis supurada de donde se aíslan en general Staphylococcus aureus, pero también pueden aislarse estafilococos coagulasa negativos, bacilos gramnegativos y diversas especies de hongos como Candida albicans y Torulopsis glabrata. La colonización del catéter puede determinar bacteriemia o septicemia. Los aislamientos en los hemocultivos efectuados después de haber retirado el catéter sugieren septicemia. En el estudio de la infección por catéter deben realizarse cultivos cuantitativos o semicuantitativos en su punta.

Los mecanismos no infecciosos de la fiebre por catéter intravenoso están dados por la presencia del mismo, generalmente en venas superficiales, o por irritación química de los medicamentos que a través de él se vehiculizan. No siempre existen manifestaciones clínicas claras de la fiebre por catéter, por lo tanto, establecida la sospecha se procederá a retirarlo.

Debe tenerse en cuenta la posibilidad de que se inyecten directamente en el paciente bacterias provenientes de la contaminación de catéteres, tubuladuras o soluciones parenterales, incluyendo la sangre o sus derivados. Esta situación puede sospecharse ante un brote de infección hospitalaria por el mismo microorganismo; con frecuencia bacilos gramnegativos hidrófilos o levaduras.

Injertos vasculares y prótesis valvulares. Tanto los injertos vasculares como las prótesis valvulares pueden colonizarse con microorganismos. La presentación clínica tiene un parámetro común que es el síndrome febril acompañado de escalofríos, sudoración y bacteriemia que puede llegar al shock bacteriémico. La infección puede ser precoz, antes de los 60 días de la cirugía, y la contaminación generalmente ocurre dentro del acto quirúrgico. Los microorganismos más frecuentes son los estafilococos y los bacilos gramnegativos. La infección tardía, después de los 60 días del acto operatorio, se realiza por vía de bacteriemia y los gérmenes más frecuentes son los estreptococos y en segundo lugar los estafilococos.

Hipertermia maligna. Éste es un raro trastorno del músculo esquelético, de origen genético, que tiene una alta mortalidad (30 a 40%). Se presenta a los pocos minutos de la inducción anestésica pero también puede hacerlo varias horas después de finalizado el acto quirúrgico. La enfermedad se produce por una anormal liberación del calcio por el sarcoplasma inducida por algunos relajantes musculares. Otros desencadenantes pueden ser los anestésicos inhalatorios: halotano, ciclopropano y metoxifluorano. El cuadro clínico consiste en temperaturas entre 39 y 42ºC, pudiendo en ocasiones llegar a los 44 a 46ºC, acompañadas de taquicardia, taquipnea, taquiarritmias, cianosis, rigidez muscular, acidosis, hipoxemia, hiperglucemia, hipocalcemia e hipercalcemia. Pueden agregarse mioglobinemia e insuficiencia renal aguda mioglobinúrica.

Hepatitis por anestésicos. El anestésico más frecuentemente vinculado con la hepatitis posoperatoria es el halotano. La fiebre se presenta entre los 7 a 15 días del posoperatorio. En los enfermos que lo han recibido con anterioridad aparece entre las 24 a 48 horas. La fiebre se acompaña de náuseas, vómitos y suele haber hepatomegalia dolorosa. El laboratorio revela leucocitosis, eosinofilia y aumento de las enzimas hepáticas.

Fiebre por medicamentos. Un gran número de agentes terapéuticos han sido sindicados de provocar hipertermia. El cuadro clínico tiene a veces a la fiebre como único elemento y en general el buen estado del paciente no está en relación con los picos febriles. Otras manifestaciones pueden acompañar a la fiebre y contribuyen a sospechar el diagnóstico de fiebre por medicamentos: erupciones cutáneas como exantemas morbiliformes, escarlatiniformes, mixtos, urticaria, eritemas polimorfos en sus variantes mucosas, cutáneas y cutaneomucosas; artralgias, adenopatías dolorosas, hepatitis y nefritis. El laboratorio puede mostrar eosinofilia. Los medicamentos que con más frecuencia producen fiebre incluyen a casi todos los utilizados. La lista de ellos es grande y sólo se señalarán algunos: penicilinas, cefalosporinas, sulfamidas, tetraciclinas, cloranfenicol, nitrofuranos, isoniacida, anfotericina B, rifampicina, hidralacina, tiacidas, furosemida, difenilhidantoína, carbamacepina, alfametildopa, alopurinol, salicilatos y otros. Ante la sospecha de fiebre por medicamentos deben suspenderse aquéllos que resulten sospechosos. La fiebre puede persistir por varios días a pesar de la interrupción de la droga.

Fiebre por transfusiones. La sangre o sus derivados pueden originar fiebre por mecanismos inmunológicos o por haberse contaminado con bacterias durante su manipulación y almacenamiento. Además con la sangre transfundida pueden transmitirse otras infecciones: hepatitis B, C, no A no B, citomegalovirosis, sífilis, brucelosis, paludismo, toxoplasmosis, enfermedad de Chagas y otras.

Fiebre poscardiocirugía. Después de la cirugía cardíaca pueden aparecer cuadros febriles de etiología aún no determinada y de evolución limitada, como los que ocurren después de "bypass" coronarios o colocación de prótesis valvulares y lo que se ha dado en denominar "fiebre poscardiotomía" o "pospericardiotomía". También puede producirse un cuadro febril que comienza aproximadamente a las ocho semanas y que incluye hepatosplenomegalia, leucocitosis, linfomonocitos atípicos en el extendido de sangre periférica y alteraciones de las enzimas hepáticas.

Éste se resuelve espontáneamente en varias semanas y parece deberse a citomegalovirus.

Fiebre poscirugía abdominal. La aparición de fiebre después de la cirugía abdominal es un hecho muy frecuente. La causa principal, como en las otras cirugías, es la infección de la herida, en particular cuando se abordan órganos infectados (apendicitis, colecistitis, diverticulitis). Le sigue en frecuencia la peritonitis que puede ser preexistente, si es que hubo perforación de víscera hueca o por contaminación en el acto quirúrgico. Ésta puede ser generalizada o localizada como en el caso de las colecciones supuradas: abscesos subfrénicos, subhepáticos, interasas o de fondo de saco de Douglas. La circulación portal puede llevar gérmenes al parénquima hepático determinando hepatitis séptica y abscesos a ese nivel. Los esquemas antibióticos utilizados posteriormente a esta cirugía no contemplan en general al enterococo que puede convertirse así en germen de selección y agente patógeno de la infección posoperatoria. Hay que tener muy en cuenta la posibilidad de colecistitis aguda, aun en vesículas no litiásicas, y la pancreatitis aguda como complicación de una cirugía abdominal.

Sonda nasogástrica. La sonda nasogástrica puede provocar rinitis seguida de sinusitis maxilar como causa de fiebre en el posoperatorio. Además provoca lesiones esofágicas por decúbito y favorece la esofagitis por Candida.

BIBLIOGRAFÍA

  1. Anceno-Reyes, R.I.: Acute fevers of unknown origin. Arch Intern Med 154: 2253, 1994
  2. Barbado, F.J.; Vázquez, J.J.; Pena, J.M., et al: Pyrexia of unknown origin: Changing spectrum of diseases in two consecutives series. Postgrad Med J 68: 884, 1992
  3. Bissuel, F.; Leport, C.; Perrone, C., et al: Fever of unknown origin in HIV-infected patients: A critical analysis of a retrospective series of 57 cases. J Intern Med 236:529, 1994
  4. Brusch, J.L. y Weinstein, L.: Fever of unknown origin. Med Clin North Am 72: 1247-1261, 1988
  5. Cunha, Burke A.: Fever of unknown origin. Infectious Disease Clinics of North America. WB Saunders Company. Philadelphia. Volume 10, March 1996
  6. Dinarello, C.A. y Wolff, S.M.: Fever of unknown origin. En Mandel, G.L.; Douglas, R.G.; Bennett, J.E. (eds):Principles and Practice of Infectious Diseases, ed 3. New York, John Wiley and Sons, pp 468-479, 1990
  7. Durack, D.T. y Street, A.C.: Fever of unknown origin - reexamined and redefined. In Remington, J.S. y Swartz, M.N. (eds): Current Clinical Topics in Infectious Diseases, volume 11. Boston, Blackwell, pp 35-51, 1991
  8. Petersdorf, R.O. y Beeson, P.B.: Fever of unexplained origin: Report on 100 cases. Medicine (Baltimore) 40:1- 30, 1961
  9. Simon, H.B. y Wolff, S.M.: Granulomatous hepatitis and prolonged fever of unknown origin. A study of 13 patients. Medicine (Baltimore) 52:1-21, 1973
  10. Smith, J.W.: Southwestern Internal Medicine Conference: Fever of undetermined origin: Not what it used to be. Am J Med Sci 292: 56-64, 1986

Envie sus comentarios a : medicina@drwebsa.com.ar