ABORTO SEPTICO

TRATAMIENTO INMUMODULADOR EN LA SEPSIS

Hasta no hace mucho tiempo atrás, el tratamiento de los pacientes en shock séptico, SDRA y MODS, estuvo limitado a terapias farmacológicas y los cuidados y tratamientos invasivos llevados acabo en las Unidades de Cuidados Críticos. En la actualidad con la posibilidad del uso de novedosas modalidades terapéuticas,^10.17 seguramente se abre una nueva perspectiva, con la esperanza de lograr una mayor sobrevida. Los avances en el conocimiento de la biología molecular de las citokinas, junto a una mejor comprensión de sus efectos fisiológicos y su biología molecular han abierto caminos para una nueva faceta terapéutica:la inmunología.¹⁷

Las mismas incluyen:

• La Disolución de las Endotoxinas, el Bloqueo de los Receptores de las Endotoxinas, la Eliminación de los Mediadores por Medio de la Hemofiltración Utilizando Filtros de Poliacrilonitrilo, Polisulfona o Poliamida

Para la utilización de los Anticuerpos Antiendotoxinas se realizó un primer estudio clínico que utilizó antisuero policlonal J5 (que se une al lípido A), demostrando reducir en un 45 % la mortalidad en pacientes con bacteriemia por Gram negativos. El uso de este antisuero tiene algunos inconvenientes:

• Se necesitan muchos donantes.
• La efectividad del antisuero no puede ser estandarizada.
• Hay riesgo de transmisión de enfermedades.

Sobre la base de esto y para tratar de evitar estos problemas se ideó el desarrollo de anticuepros monoclonales. Estos demostraron algunas ventajas adicionales:

• Permiten producir una gran cantidad de anticuerpos.
• Tienen una larga vida media.
• Pueden ser útiles para tratamiento profiláctico en pacientes de alto riesgo.

Estos hechos dieron pie a dos grandes estudios: Ziegler y col con HA-1ra y Greenman y col con E 5.^14.15 Cuando utilizó el HA-1ra (Ac monoclonal IgM híbrido de ratón) se redujo la mortalidad en pacientes con bacteriemia por Gram negativos con o sin shock. Cuando se utilizó el E 5 (Ac monoclonal IgM murino) se demostró una modesta mejoría de la sobrevida y resolución del fallo orgánico individual en pacientes con sepsis por Gram negativos, pero esto ocurrió solo en pacientes que no presentaban shock al momento de ser admitidos en el estudio.

Otro método de neutralizar la endotoxina podría ser la su eliminación por remoción extracorpórea de la toxina con el desarrollo de Polimixina B inmovilizada por fibra (PMX-F), utilizando un filtro y realizando hemoperfusión. En animales a los cuales se les inyectó endotoxina se realizó luego hemoperfusión con PMX-F. El resultado a las 24 horas fue una sobrevida del 80 %. En pacientes con shock séptico, Aoki y col describen que luego de la hemoperfusión con PMX-F el nivel de endotoxina desciende en aproximadamente un 30 %, el estado hiperdinámico en términos de índice cardíaco retorna a una línea basal normal.^6.7.10.43

• Inmunoterapia y Citokinas. Neutralización de las Monokinas. Antagonistas del PAF (factor de activación plaquetaria).

• Factor de necrosis tumoral (tnf)

El efecto protector, preventivo del shock séptico experimental, por el uso de anticuerpos monoclonales murino anti TNF estuvo en relación directa a que recibieron tratamiento previo a la infusión de bacterias o endotoxina (Exley y col), hecho este que es imp45osible de determinar en la sepsis. En esta fase del estudio (fase I) los investigadores notaron un significativo aumento de la TAM dentro de las 24 horas de administrado en anticuerpo anti TNF.^6.7.44

• Antagonistas de la il-1 y de su receptor

La atención se ha focalizado en el antagonista del receptor recombinante de la IL-1 (IL-1ra). Este es el tercer miembro de la familia de IL-1, y demostró que liga al receptor de la IL-1 con igual avidez para la IL-1a que para la IL-1b. En su forma recombinante el IL-1ra bloquea los efectos de la IL-1 sin actividad agonista.^3.14 En estudios animales, los datos sugieren que la IL-1ra mejora significativamente la sobrevida y atenúan las alteraciones hemodinámicas, metabólicas y hematológicas luego de la infusión de E. Coli o shock inducido por endotoxina. Además reduce la migración neutrófila y la infiltración pulmonar. Quizá lo más significativo es que es activa aún después de haber inyectado la endotoxina.^6.7.45

• Anticuerpos contra la adherencia leucocitaria

La acumulación de neutrófilos activados en pulmón y otros órganos juegan un rol central en la patogénesis del SDRA y MODS. Sin embargo no está claro cual es el mecanismo de la serie de eventos que conducen a esta acumulación. En una etapa inicial, el proceso del daño orgánico producido por el neutrófilo, involucra la unión de éstas células al endotelio. Esta unión está regulada por la presencia de moléculas de adhesión complementaria que se expresan con posterioridad a la acción de, por ejemplo, endotoxinas, TNF, IL-1, IL-8. El complejo CD11 - CD18 es particularmente importante en la adherencia de los neutrófilos y macrófagos. Se utilizaron anticuerpos anti CD18 en animales encontrando resultados alentadores en los modelos de daño por isquemia/reperfusión (daño mediado por neutrófilos). Los anticuerpos anti CD18 bloquearon la injuria pulmonar, cardíaca e ileal; el pre-tratamiento con anticuerpos anti CD18 evita el secuestro pulmonar de neutrófilos, además atenúa marcadamente el MODS. De acuerdo a estos hechos parecería que la habilidad de los anticuerpos para bloquear la adherencia del sistema neutrófilo / endotelio sería un paso limitante muy importante para atenuar la injuria tisular. Sin embargo por razones no aclaradas, los anticuerpos en cuestión no tuvieron un efecto benéfico en el desarrollo de la injuria orgánica en el curso de la sepsis.^6.7.10.18

• Anticuerpos antifactor tisular

El factor tisular es un potente activador de la cascada de la coagulación, es producido por monocitos, macrófagos y células endoteliales en respuesta a la endotoxina. Además, las células endoteliales lo liberan al ser estimuladas por TNF e IL-1. En un trabajo de Taylor y col, se demostró que es posible reducir la mortalidad y bloquear la coagulopatía en animales infectados por E. Coli cuando éstos recibieron anticuerpos anti-factor tisular. Esto sugiere que el uso de estos anticuerpos puede ser una herramienta importante para intervenir en los eventos que conducen a la sepsis, SDRA y MODS.^6.7.10

• Proteína que incrementa la permeabilidad bactericida (bpi)

In vitro tienen la habilidad de destruir a la bacteria al aumentar la permeabilidad de su pared. Este efecto es bloqueado in vivo por las proteínas plasmáticas. La potencial utilidad clínica de la BPI está evidenciado porque ella parece unirse a la endotoxina y neutraliza su efecto al prevenir la activación del macrófago, además, en animales mejoró la sobrevida luego de bacteriemia por E. Coli.^6.7.10

• Interleukina 6

Se desarrollaron y testearon en animales, anticuerpos monoclonales murinos anti IL-6 y el anticuerpo contra el receptor de la IL-6. Con respecto al anticuerpo monoclonal anti IL-6 se demostró que en animales protege de los efectos letales de la infusión de TNF y E. Coli. En cuanto al receptor IL-6, se encontró que realza la producción de IL-6 e incrementa su efecto inflamatorio, en contraste del esperado efecto antiinflamatorio.^6.7.10

Recientemente se han alcanzado nuevos recursos terapéuticos, algunos aún en fase experimental, pero que abren un nuevo espectro de posibilidades de tratamiento.

De acuerdo a esto se ha tratado de hacer blanco en etapas específicas a lo largo de la cascada inflamatoria, con resultados dispares. El siguiente cuadro resume algunos de los ensayos que se están llevando a cabo y su resultado preliminar en animales (tabla 11).⁴⁷