ENDOTELIO Dr. Roberto Reussi, Dr. Jorge Mercado,
Resumen: A partir de la d�cada del 80 en la cual se establece la necesidad de la vitalidad de las c�lulas endoteliales para la expresi�n de las respuestas vasomotoras vasculares como resultado de la acci�n de diversas sustancias de acci�n sist�mica y local , comienza el estudio del factor relajador dependiente del endotelio (EDRF) y sus contrapartes vasoconstrictoras , abriendo un campo de investigaci�n que revaloriza la funci�n endotelial , jerarquizando este grupo celular diferenciado a ser considerado un verdadero "�rgano" y no simplemente un continente del fluido sangu�neo. Summary : Since the 80's. when was establisbed the need of the vitality of the endothelium to reach the expression of the vasoactive responses as a result of the action of several substances with local or sistemic activity , begins the study of the Endothelium Derived Releasing Factor (EDRF) , and its vasoconstrictor counterparts , opening a wide field for research , thus highlighting this particular celular group to be considered as an "organ" not merely a continent for the blood fluid.
El endotelio ha dejado de ser considerado una barrera selectiva que contiene al plasma y elementos formes de la sangre, permitiendo el intercambio de nutrientes y desechos. Este verdadero �rgano dentro de otros �rganos pesa casi 3.5 kg. (5% del peso corporal total en un adulto de 70 kg.), consumiendo sus c�lulas gran cantidad de energ�a, fruto de su activo metabolismo. La superficie de las c�lulas endoteliales est� tapizada de receptores, lo que hace que un sinn�mero de actividades fisiol�gicas tengan al endotelio como escenario. De tal manera que la disfunci�n endotelial est� involucrada en numerosas patolog�as. De forma esquem�tica, el endotelio participa de la:
El reconocimiento del rol del endotelio en tantos campos de la patolog�a, ha llevado a los investigadores a lograr intervenciones terap�uticas, capaces de mejorar el funcionamiento endotelial como una manera pr�ctica de torcer el rumbo de tantas enfermedades graves. Endotelio y vasomoci�n Desde 1980 se sabe que la Acetil-colina y otras sustancias vasomotoras act�an Sobre el endotelio, y necesitan del el para producir sus efectos vasodilatadores y/o vasoconstrictores. Del equilibrio de estos efectos VD y VC depende el tono vasomotor y m�s a�n, el disbalance entre las respuestas vasoactivas resultar� en el desarrollo de enfermedades cardiovasculares como la hipertensi�n arterial, la arterioesclerosis y la insuficiencia card�aca. Las c�lulas endoteliales producen tres sustancias principales con acci�n vasodilatadora (EDRF): 1) NO, �xido n�trico
1) El NO es el primer gas descripto como neurotransmisor. Es una de las diez mol�culas m�s peque�as de la naturaleza, componente del smog y la lluvia �cida. Se sintetiza en la c�lula endotelial a partir de la acci�n de la NOSC (�xido n�trico sintetasa constitutiva), sobre el amino�cido L-Arginina. Una vez liberado, su tiempo de vida es muy corto, apenas 3 a 5 seg., transform�ndose en formas inactivas como el nitrito y el nitrato, siendo la oxihemoglobina y los radicales libres del 02 las principales mol�culas que catalizan esta reacci�n. Esta es la raz�n por la que el NO no puede actuar a distancia y solo lo hace a nivel local (acci�n paracrina). A su vez act�a sobre la propia c�lula endotelial generadora, limitando su formaci�n (acci�n autocrina) en un t�pico mecanismo autoregulador de feed-back negativo. Al ser muy lipofilico ejerce su acci�n sobre el m�sculo liso adyacente, aumentando el GMP c�clico y produciendo relajaci�n. Las principales acciones del NO son GMPC dependientes: a) vasodilataci�n al relajar el m�sculo liso vascular, b) antiagregante plaquetario, c) relajaci�n del m�sculo liso bronquial, el m�sculo liso de la pared del intestino y del �tero, a trav�s de la neurotransmisi�n NANC (no adren�rgica no colin�rgica), actuando el NO como neurotransmisor, y d) inhibici�n de la proliferaci�n celular sobre todo del m�sculo liso adyacente con importante impacto en la patogenia de la arteriosclerosis, las vasculitis y la reoclusi�n post-angioplastia. Existe una variante al�sterica de la enzima NOSE, denominada inducida, dado que requiere de un gatillo para activarse. Esta enzima se encuentra en las c�lulas del Sistema Macrof�gico Histiocitario (SMH) y se caracteriza por fabricar NO en concentraciones diez veces mayores que la enzima constitutiva. La desregulaci�n lleva a la producci�n exagerada de NO por parte de los macr�fagos y polimorfonucleares y justifica la vasoplej�a y citotoxicidad caracter�sticas de la sepsis y otras enfermedades del sistema. 2)EDHF: esta sustancia es importante en los vasos de peque�o calibre. A�n no est� identificada qu�micamente, pero se sabe que act�a hiperpolarizando la membrana del m�sculo liso vascular, produciendo vasorelajaci�n a trav�s de la apertura de los canales de potasio 3)PG12. Act�a a trav�s del aumento del AMPC en sinergia con el NO, a nivel del musculo liso vascular y plaquetas. El "shear stress" ( stress de estiramiento parietal ), las catecolaminas, la Vasopresina y Ocitocina, la Histamina y la Bradiquinina, la sustancia P y los neuropeptidos, la Trombina y productos plaquetarios vasoactivos; todos act�an a trav�s de la liberaci�n de las sustancias vasodilatadoras dependientes del endotelio, antes mencionadas. Pero el tono y la estructura del sistema vascular dependen tambi�n de sustancias vasoconstrictoras sintetizadas por el mismo endotelio, manteniendo un delicado equilibrio con las sustancias vasodilatadoras. Los representantes mas interesantes , si bien no los �nicos, son la Endotelina y la AT Il (Angiotensina 11 ) A fines de los 80, se descubre al isop�ptido ET 1 ( Endotelina 1 ), potente VC, con un rol fisiol�gico no claro del todo hasta hoy. El NO es su inhibidor natural, ejerciendo sobre su s�ntesis un control feed-back negativo. En patolog�a, niveles altos de ET 1 se encuentran en la Insuficiencia Cardiaca grave, el Shock Irreversible y el Infarto Agudo de Miocardio masivo. El SRA (Sistema Renina Angiotensina ) aparece como un mediador importante en la homeostasis vascular. La AT 11, como principal agente vasoconstrictor y el NO como principal agente vasodilatador, mantienen un dinamico equilibrio. Del balance entre ambos productos depende en gran medida la salud cardiovascular. Obviamente el imbalance entre estas sustancias vasoactivas tiene un tremendo impacto en las enfermedades cardiovasculares. Muchos de los progresos terap�uticos de los �ltimos anos, apuntan a recomponer el equilibrio entre AT Il y NO a nivel endotelial. El SRA adem�s de su efecto endocrino general( control del balance electrol�tico, control del volumen y de la tensi�n arterial sist�mica ), tiene, a trav�s de la generaci�n de AT 11 dentro de los tejidos, una funci�n local autocrina y paracrina, independiente. A nivel tisular, sobre todo en el SNC, los vasos, el coraz�n y los �rganos reproductivos, la acci�n de la enzima convertidora de la Angiotensina ( ECA ) produce no solo el potente VC AT 11, sino la degradaci�n de la Bradiquinina, un VD e inductor end�geno de la producci�n de NO El incremento local de ECA induce VC, hipertrofia de la pared vascular y crecimiento celular, caracter�sticas que tienen que ver con la remodelaci�n vascular. La ECA se expresa abundantemente tambi�n dentro de monocitos y macr�fagos, sobre todo en las placas de aterosclerosis donde tienden, por modificaci�n del potencial redox, a desestabilizar la placa y llevarla a la ruptura, induciendo episodios isqu�micos agudos As� como el NO tiene un efecto VD, antitromb�tico, antiinflamatorio, inhibici�n del crecimiento celular, antioxidante y antiaterog�nico; la AT 11 act�a exactamente al rev�s, es VC, protromb�tico, proinflamatorio, promotor del crecimiento celular, prooxidante y proaterog�nico. Las c�lulas endoteliales viven aproximadamente 30 a�os y son las que mejor mantienen el equilibrio vasomotor, con un predominio neto del NO y del resto de sustancias vasodilatadoras. Las c�lulas endoteliales se van regenerando con los a�os, perdiendo su capacidad VD y antiaterog�nica. De acuerdo a la presencia de factores de riesgo para la arterioesclerosis, como el nivel de Colesterol LDL, la adicci�n al cigarrillo y la gen�tica; el endotelio tendera a un predominio de la AT 11 y dem�s agentes VC, con una clara tendencia proaterog�nica De lo anterior surge que en el momento actual se haga hincapi� en el control estricto de los factores de riesgo, as� como tambi�n, a trav�s de los dadores de NO y de los inhibidores de la ECA, tratar de reinstaurar el balance endotelial como m�todo terap�utico eficaz para controlar la arterioesclerosis y sus efectos mas temidos, el IAM y el ACV. Los ECA inhibidores en particular, son atractivos en este contexto dado que incrementan la bioactividad del NO y disminuyen la generaci�n de AT 11, con un efecto favorable sobre el potencial redox vascular, contribuyendo a la estabilidad de la placa ateroscler�tica. El reconocimiento del impacto de la disfunci�n endotelial ha llevado a los ultimos avances en cuanto a la fisiopatolog�a y al tratamiento de la enfermedad cardiovascular, de aqu� la atenci�n creciente y la inversi�n desarrollada en esta �rea de la investigaci�n cl�nica que reci�n comienza.
Bibliograf�a: 1) Atilio Maseri et al. Inflamaci�n, ateroesclerosis y eventos isqu�micos. NJEM 336-abril 1997 2) Palmer RMJ; Fenije AG; Moncada S : Nitric oxiode of altered release aecounts for the biological activity of endothelium-derived relaxing factor. Nature 1987.327 524-526 3)Luscher TF ; Vanhoutte PM : Mechanisms of althered endothelium dependent responsos in hypertensive blood vessels. Vanhoutte PM De. Relaxing and Contracting Factors. Humane Press. Ciifton NJ 1988 : 495-509 4) Ingrano L ; Physiologic and Pathophysiologic significance of nitric oxide. Textbook of Critical Care. Shoemaker / Ayres / Grewick. Holbrook 3 De. 1995 Envie sus comentarios a : [email protected] |