Revista de la Sociedad de Medicina Interna
          de Buenos Aires

 El enfisema, la cirrosis, la trombosis, la demencia y
 las enfermedades conformacionales
Dr. Rodolfo Maino

Existen diversos procesos patol�gicos de muy dis�mil evoluci�n cl�nica que comparten un mecanismo com�n de producci�n tal como lo es el mal plegamiento molecular y/o la agregaci�n proteica. Numerosos hallazgos soportan esta hip�tesis y por otra parte ha aumentado el conocimiento acerca del mecanismo de lo que desde hace algunos a�os ha dado en llamarse el cap�tulo de las enfermedades conformacionales. El tema no pasar�a de tener solo un valor acad�mico si no fuera que tambi�n est� siendo enfocado desde el punto de vista terap�utico mediante t�cnicas que tratan de bloquear la agregaci�n o aumentar el "turnover" o "clearence" de las prote�nas acumuladas.
Es conocido que las c�lulas de los organismos vivos, desde las formas m�s primitivas, virus y plantas, hasta las m�s complejas, eucariotas, han desarrollado durante todo el tiempo de la evoluci�n la particular habilidad de producir prote�nas; pero junto a ellas tambi�n han perfeccionado mecanismos peculiares que les permiten hendirlas, cortarlas y fragmentarlas; y a partir de este hecho a su vez recomponer sustancias nuevas desde los amino�cidos obtenidos, lo que en pocas palabras responde a los t�rminos de prote�lisis y s�ntesis. 
Para conseguir estos fines los organismos necesitan de una serie de enzimas proteol�ticas que han evolucionado en gran n�mero utilizando todas el mismo mecanismo, la hidr�lisis para romper las uniones de los distintos amino�cidos de cada prote�na. 
Estas enzimas son denominadas en forma gen�rica serino proteasas porque contienen en su sitio activo una serina adem�s de una histidina y un aspartato, tr�o que en conjunto ataca por hidr�lisis a la uni�n de los p�ptidos de la prote�na sustrato.
El sitio activo hendido por la proteasa, en el que esta tr�ada catalizadora de los amino�cidos son incluidos, puede variar en su forma y propiedades, para as� limitar el acceso a las sucesiones precisamente definidas en las prote�nas del sustrato. 
De esta manera, muchas de estas serino proteasas han desarrollado funciones especializadas, no solo como las del grupo de las enzimas digestivas necesarias para actuar sobre los alimentos, sino tambi�n en los mecanismos esenciales para el mantenimiento de la vida, tales como: la cascada de la coagulaci�n sangu�nea, la cascada del complemento, la fibrin�lisis, el plegamiento proteico, la migraci�n celular, la diferenciaci�n celular, la modulaci�n de la respuesta inflamatoria, la conversi�n prohormonal, la prote�lisis intracelular, la presi�n arterial, la supresi�n tumoral, el transporte hormonal y otras 3, 4.
Junto con la evoluci�n de las serino proteasas ha existido un desarrollo paralelo de s�ntesis de prote�nas que espec�ficamente las inhiben. En t�rminos generales se puede afirmar que los organismos vivos necesitan protegerse contra el ataque digestivo de las serino proteasas. Esto se aprecia en forma extrema en muchos de los alimentos que se ingieren. La mayor parte de la masa biol�gica de los porotos, papas y otros vegetales contienen una gran proporci�n de inhibidores de las serino proteasas, como tambi�n lo es en su casi totalidad la ovoalb�mina del huevo, y �sta es una de las razones por la que los seres humanos sometemos a cocci�n muchos alimentos a fin de desnaturalizar a los inhibidores y permitir que las serino proteasas del tubo digestivo puedan actuar dividiendo las distintas prote�nas para facilitar su absorci�n.
Muchos procesos biol�gicos requieren de la existencia de un balance entre las proteasas que inician los mecanismos proteol�ticos esenciales para la vida y los inhibidores que limitan la actividad excesiva de las proteasas.
Existen unas veinte familias distintas de inhibidores de las serino proteasas, cada una de ellas tiene en sus mol�culas un centro reactivo situado en un anillo pept�dico y act�an todas en forma similar bloqueando el sitio activo de la proteasa. 
Diecinueve de estas familias de los inhibidores de las proteasas est�n ampliamente distribuidas entre las plantas y las especies de vida simple como los virus y hongos pero s�lo una de estas familias, las llamadas serpinas1 se ha convertido en las proteasas inhibidoras predominantes en los organismos evolucionados y especialmente en el hombre.
Las serpinas conforman en t�rminos molares el 10 % del total de las prote�nas plasm�ticas y cumplen su funci�n interviniendo en numerosos mecanismos fundamentales para el mantenimiento de la vida, en la tabla 1 se citan algunos de los m�s importantes. 

Tabla N� 1. Funciones regulatorias de las Serpinas 2,3,4 


Coagulaci�n sangu�nea
Cascada del complemento
Fibrin�lisis
Plegamiento proteico
Migraci�n celular
Diferenciaci�n celular
Modulaci�n de la respuesta inflamatoria
Conversi�n prohormonal
Prote�lisis intracelular
Presi�n sangu�nea
Supresi�n tumoral
Transporte hormonal
Remodelaci�n de la matriz extracelular
Patogenicidad viral o parasitaria


El t�rmino serpina nace a partir de un acr�nimo formado con las palabras serina - proteasa - inhibidor; esta familia de sustancias comparten entre s� una estructura terciaria compleja y est�n presentes en todos los organismos eucariotas.
Lo que diferencia a las serpinas de las otras familias de inhibidores de proteasas es que adem�s de que sus mol�culas son mucho m�s grandes tienen una extraordinaria habilidad para sobrellevar un cambio completo en su forma molecular durante su acci�n. 
Cada una de estas mol�culas de serpinas tiene un centro reactivo expuesto situado en un anillo pept�dico que act�a como agente bloqueante ideal para el sitio activo de la proteasa.
En los otros inhibidores de las proteasas, durante el clivaje de la mol�cula inhibidora el anillo pept�dico que provoca la inhibici�n queda en el lugar preciso bloqueando a la proteasa; en las serpinas en cambio esta acci�n resulta en un inmediato desplazamiento del anillo hacia el polo opuesto de la mol�cula de la serpina.
Este profundo cambio conformacional ha sido estudiado con detenimiento en los �ltimos a�os, y en particular desde 1984 a partir de las investigaciones de Huber5 sobre la estructura cristalogr�fica de la m�s abundante de las serpinas en los seres humanos, la alfa1-antitripsina, mostrando que en general la estructura molecular est� totalmente compartida por las otras serpinas con una conformaci�n de 9 alfa h�lices y tres hojas beta en cada mol�cula. 
Una de estas tres hojas beta, la denominada A, act�a como eje funcional de la mol�cula y es en esta hoja, que adem�s lleva adherido el anillo activo, que se produce el fant�stico salto conformacional en la serpina que modifica a la mol�cula de la proteasa deform�ndola y aplast�ndola hasta quitarle totalmente la funcionalidad. 
En sentido figurado la mol�cula de la serpina act�a como una "trampa para ratones", en un asombroso mecanismo de dos fases; la primera es la fijaci�n de la proteasa, o "atrapamiento", seguida inmediatamente de un desplazamiento dentro de la mol�cula de la serpina, lo que provoca la ruptura del sitio activo de la proteasa produciendo la p�rdida irreversible o "muerte" de la funci�n enzim�tica, mecanismo que se puede visualizar en movimiento en el sitio http://www.structmed.cimr.cam.ac.uk/serpins.html 6 sobre medicina estructural. El anclaje de la serpina por parte de la proteasa es la primera parte de la inducci�n de la inhibici�n, luego se produce la segunda etapa de inhibici�n irreversible en un proceso de aplastamiento de la proteasa contra la mol�cula de serpina.
Estas propiedades tan especiales de las serpinas resultan muy evidentes cuando se estudian in vivo, siendo su funci�n m�s importante en los seres vivos la inhibici�n de las enzimas liberadas por los leucocitos en los procesos inflamatorios. 
Los neutr�filos liberan en esos casos grandes cantidades de elastasa en los lugares donde se produce la inflamaci�n con el fin de inutilizar al tejido conectivo que rodea a la regi�n. 
Para controlar este proceso existe en el plasma sangu�neo una cantidad excedente de alfa1-antitripsina, de la que recordamos que su proteasa blanco no es la tripsina como su nombre parecer�a indicarlo, sino que su acci�n est� dirigida a la elastasa y su existencia tiene como fin eliminar cualquier cantidad de elastasa liberada en la circulaci�n. A�n as� en estas condiciones los neutr�filos pueden funcionar a pesar de este exceso de inhibidor plasm�tico debido a que la inflamaci�n tiene lugar en "bolsillos" cerrados de tejido en lugar de hacerlo dentro de la corriente sangu�nea. 

Tabla 2. Afecciones conformacionales por aposici�n de serpinas.

Serpinopat�as. Algunas anormalidades gen�ticas y sus mutaciones

SERPINA PROTEASA AFECCION
Alfa 1- antitripsina

Elastasa

Enfisema o Cirrosis
Antitripsina S- Glu 264 > Val
Antitripsina Z Glu 342 > Ys
Wrexham Ser 19 > Leu
Procida Leu 41 > Pro
Malton Phe 52 del
Siiyama Ser 53 > Phe
Bochum- 1 Leu 55 > Pro
Mineral Springs Gly 67 > Glu
Ludwigshafen LLe 92 > Asn
Newport Gly 115 > Ser
Lowell Asp 256 > Val
Pittsburgh mutaci�n a-antitripsina a antitrombina

Hemorragia

     
Antiquimotripsina

Quimotripsina

Enfisema, Enfermedad Hep�tica, 
Bochum-1 Leu 55 > Pro
Bonn- I Pro 229 > Ala 
Met 389 > Val Enfermedad Cerebral oclusiva
     
Antitrombina

Trombina

Trombosis
Rouen - I Arg 47 > His
Rouen - II Arg 47 > Ser
Rouen - III Arg 47 > Ser
Rouen - IV Arg 24 > Cys
Rouen - V Asn 187 > Asp
Toyama Arg 47 > Cys
Denver Ser 394 > Leu
Budapest - 3 Leu 99 > Phe
Southport  Leu 99 > Val
Nagasak Ser 116 > Pro
Vienna Gln 118 > Pro
Geneva Arg 129 > Gln
Glasgow - III Asn 187 > Lys
Pescara Arg 393 > Pro
     
Inhibidores de la plasmina PAI-1 Plasmin�geno Hemorragia
Recombinante Met 354 > IIe    
Recombinante Phe 372 > Leu, IIe
     
Alfa� antiplasmina 
Enschede Ala inserci�n 353-357
Plasmina Fibrin�lisis
     
Inhibidor C1 C1 Complemento Angioedema
Ta Lys 251 del    
We Val 432 > Glu
Mo Ala 436 > Thr
At Arg 444 > His
Da Arg 444 > Cys
   - Pro 149 > Leu
   -Gly 407 > Arg
     
Neuroserpina Diastasa

 

Demencia familiar por cuerpos de Collins (FENIB)


Por ejemplo si se produce una peque�a erosi�n en cualquier lugar de la piel o una lesi�n en tejidos blandos, el organismo responde rodeando el lugar con miles de neutr�filos. La elastasa y otras proteasas segregadas por los neutr�filos rodean y disuelven el tejido conectivo que rodea la regi�n. Si se produce la infecci�n, la llegada de neutr�filos se exagera y el tejido liquificado lleno de neutr�filos pigmentados con color amarillo verdoso aparecen en la regi�n de la lesi�n lo que significa formaci�n de pus. 
En todo este proceso, la alfa1-antitripsina presente en el plasma tiene el papel clave de asegurar que toda la elastasa que llega a los bordes de la lesi�n sea adecuadamente neutralizada, mientras que la t�ctica molecular dentro de la bolsa inflamatoria que libera enzimas proteol�ticas asegura la destrucci�n r�pida de los complejos formados con las mol�culas de proteasa deformadas y anuladas.
El neutr�filo al mismo tiempo que segrega elastasa tambi�n libera una barrera de radicales libres oxidantes y aunque estos radicales tienen una funci�n primariamente bactericida la evoluci�n ha adaptado la estructura del anillo reactivo de una cantidad de serpinas de manera tal que estos anillos contienen ahora amino�cidos sensibles a la oxidaci�n. 
De esta manera, por ejemplo la alfa1-antitripsina tiene colocada una metionina en ese centro reactivo, metionina que es r�pidamente oxidada por los radicales libres producidos por los neutr�filos. Estos radicales libres son de muy corta vida pero duran lo suficiente como para formar un c�rculo libre de inhibidores alrededor de cada neutr�filo.
Como consecuencia de las agregaciones de neutr�filos se forman focos de prote�lisis pero como el n�mero de c�lulas disminuye progresivamente a medida que se aleja del centro de la lesi�n, cualquier cantidad de proteasa o radicales libres liberados es neutralizada por las altas concentraciones de alfa1-antitripsina circundante.
Volviendo a lo anterior, el papel de las serpinas es cr�tico en el mantenimiento de la homeostasis y cualquier mecanismo que reduce los niveles funcionales de esta superfamilia de prote�nas, incluyendo la inactivaci�n por medio de proteinasas no espec�ficas para la serpina dada, la inactivaci�n oxidativa, la saturaci�n por proteinasa diana, o m�s a�n mutaciones g�nicas en la estructura o en la secreci�n pueden provocar problemas patol�gicos de gran envergadura.
Esto ha sido bien establecido en una variedad de estados de deficiencias gen�ticas que incluyen el desarrollo de enfisema y EPOC (deficiencia de a1-PI), edema angioneur�tico hereditario (deficiencia del inhibidor del C1), coagulopat�as (mutaciones de ATIII y a2-antiplasmina), enfermedad vasculocerebral oclusiva (deficiencia de antiquimiotripsina), hemorragia (deficiencia de antiplasmina o antitrombina), enfermedad hep�tica o cirrosis (deficiencia de a1-antitripsina Z), encefalopat�a familiar por cuerpos de Collins (deficiencias de neuroserpinas 7).
La descripci�n del mecanismo de acci�n de la alfa1-antitripsina permite explicar el porque individuos que tienen una deficiencia gen�tica de ese inhibidor terminan desarrollando durante el transcurso de su vida una enfermedad destructiva en los pulmones, enfisema o enfermedad pulmonar obstructiva cr�nica, y esto es as� porque los alv�olos pulmonares dependen de su elasticidad para mantener la posibilidad de entrada y salida del aire. En ausencia de una cantidad suficiente (y excedente) de alfa1-antitripsina, se produce una p�rdida lenta pero persistente de elasticidad por falta de la inhibici�n de la elastasa, hecho este que es acelerado en gran forma por situaciones, como ocurre en los fumadores, que aumentan la exposici�n de los pulmones a la elastasa neutrof�lica; al respecto son claras las conclusiones de los diferentes estudios que revelan que despu�s de los 30 a�os de edad el volumen de espiraci�n forzada en un segundo disminuye en 35 ml por a�o de edad en las personas no fumadoras con salud normal, en cambio en los individuos con alteraci�n homocigota de la alfa1-antitripsina la tasa de declinaci�n del volumen de espiraci�n forzada en 1 segundo (FEV1) es de 45 ml por a�o de edad en los no fumadores sanos y de aproximadamente 70 ml por a�o en los fumadores 8.
Hay otra raz�n por la que la habilidad de las serpinas para cambiar de forma ha hecho de ellas los inhibidores de proteasa predominantes de los organismos evolucionados, y esa es que durante la evoluci�n estas sustancias han sido capaces de adaptarse y modular distintas actividades; as� ocurre con la antitrombina que circula dentro de la sangre en una forma relativamente inactiva con su centro reactivo parcialmente insertado en la hoja A de la mol�cula y no es hasta que la antitrombina se une a las c�lulas que cubren a los capilares y otros peque�os vasos que ella resulta activada y cumple su papel protector de la microcirculaci�n contra la trombosis.
Estos mismos argumentos se aplican cuando aparecen cambios m�nimos, como la sola inserci�n de un amino�cido en el anillo reactivo que traen aparejados graves trastornos como en el caso de la antitrombina9 que cambia su forma inactiva hiperestable a una forma metaestable lo que provoca la aparici�n de una trombosis 10 porque al ser muy estable desaparece su acci�n inhibidora sobre la trombina. Esta transformaci�n del grado de estabilidad se ve favorecida sobre todo por aumento de la temperatura en los cuadros infecciosos, y adem�s es amplificada debido a que cada mol�cula inactivada de antitrombina se une a una mol�cula normal en forma de reacci�n en cascada con la consecuente propensi�n a la trombosis venosa.
Las mutaciones desestabilizantes de la alfa1-antitripsina pueden tener tambi�n desastrosas consecuencias11, as� la apertura prematura de la hoja A de esta serpina permite la inserci�n dentro un anillo de otra mol�cula id�ntica hasta formar una larga cadena de pol�meros12, estos pol�meros se acumulan en el lugar de s�ntesis que es el h�gado. La consecuencia es la formaci�n de largos complejos moleculares, pol�meros de Z alfa1-antitripsina. 
El resultado es que su acumulaci�n dentro de las c�lulas hep�ticas, m�s espec�ficamente el ret�culo endopl�smico llegando a producir la muerte de ellas y con los a�os la manifestaci�n de una lesi�n hep�tica evidente a menudo en forma de una fibrosis portal menor aunque frecuentemente progresa hacia el da�o hep�tico, cirrosis y c�ncer hep�tico en los ancianos13.
Es remarcable la observaci�n de un estudio poblacional14 sobre reci�n nacidos portadores de la anomal�a homocigota ZZ en la que todos los 127 casos estudiados mostraron aumentos enzim�ticos y el 10 % ictericia prolongada, habiendo desarrollado asimismo cirrosis el 10 % de los afectados. Los ni�os que son afectados por formas severas pueden tener otros trastornos como enfermedades infecciosas concomitantes que suelen aumentar la producci�n de alfa1-antitripsina en el h�gado y adem�s la inestabilidad de la conformaci�n de esta mutaci�n ZZ es altamente sensible a los cambios de temperatura de manera tal que procesos febriles pueden aumentar en forma dram�tica la polimerizaci�n de la serpina en el hepatocito.
La descripci�n de la existencia de una neuroserpina15 segregada por las neuronas que funciona promocionando la formaci�n de conexiones neuronales y que est� �ntimamente relacionada con la alfa1 -antitripsina. Por alguna mutaci�n g�nica esta serpina deja de cumplir su funci�n comenzando a depositarse en las c�lulas que las producen dando lugar a una forma de demencia familiar por acumulaci�n de los llamados cuerpos de Collins16 . La patente de acumulaci�n es muy similar a la de los casos de cirrosis ya citados por aposici�n de pol�meros de alfa1-antitripsina.
Los estudios gen�ticos as� como el papel del mal plegamiento y la agregaci�n proteica en el desarrollo de las enfermedades neurodegenerativas indican que en estas afecciones el plegamiento molecular tiene un rol fundamental en su g�nesis. Estos agregados que fueran descriptos por Alois Alzheimer en 1907 se conocen como placas amiloides y est�n compuestas por prote�nas fibrilares. Si bien el concepto no es posible aplicarlo a la totalidad de estas afecciones, con excepci�n de la fibrosis qu�stica en todas las "enfermedades conformacionales" la falla en el plegamiento proteico puede reconocerse como participante en el mecanismo de producci�n de la enfermedad siendo los dep�sitos proteicos an�malos una distinci�n com�n en el examen anatomopatol�gico17.
Como la mayor�a de las "enfermedades conformacionales" que citaremos luego pueden tener tanto un origen espor�dico como hereditario y en este sentido mutaciones en los genes responsables de la producci�n proteica est�n asociadas en los casos familiares de estas enfermedades que se citan en la tabla 3. 

Tabla 3 Enfermedades conformacionales o afecciones por agregaciones proteicas

Prote�na Enfermedad
Serpinopat�as
a1-antitripsina

antitrombina III

inhibidor C1

antiquimiotripsina

fibrin�geno

Enfisema por deficiencia de a 1antitripsina 31 32 .
Enfermedad tromboemb�lica  por deficiencia de antitrombina III 33. Angiodema por deficiencia del inhibidor C1 34 35. 
Enfermedad hep�tica por deficiencia de antiquimiotripsina Cirrosis 36 II
Prote�nas pri�nicas
Prp Cj

Prp Sc

?

?

Enfermedad de Creuztfeld-Jacob 37 
Encefalopat�a espongiforme, nvCJD 38.
Enfermedad de Gerstmann-Straussler-Scheinker 39
Insomnio familiar fatal 40
Hemoglobinas
  Drepanocitosis- Sickle cell anemia 41
Hemoglobinas inestables 
Hem�lisis con cuerpos de inclusi�n inducidos por drogas
Repteciones de Glutamina
Huntintina 
Ubiquitina
Enfermedad de Huntington 42
Ataxia espinocerebelosa 43
Prote�na Tau
  Demencia frontotemporal
(Enfermedad de Pick) 44
a-Sinucleina
  Parkinson familiar 45
P�ptico �-Amiloide
  Enfermedad de Alzehimer 46/47/48
Enf. de Alzehimer familiar incluyendo presenilina 1 y 2 49
S�ndrome de Down 50
Inmunoglobulinas 
Cadenas livianas de las inmunoglobinas (AL) 
  Amiloidosis sistem�ticas AL 51
Amiloidosis nodular AL
Amilina
  Diabetes tipo 2 52
Prote�na CFTR
  Fibrosis qu�stica 53
Superoxido  - Dismutasa
  Esclerosis lateral amiotr�fica 54
Proteina amiloide s�rica
  Amiloidosis sistem�tica reactiva 55
Enfermedad inflamatoria cr�nica 56
Transtiretina - (ATTR)
  Amiloidosis sistem�tica senil 57
Neuropat�a Amiloide familiar 58
Amiloidosis card�aca familiar 59
�2-Microglobulina
  Amiloidosis relacionadas con la hemodi�lisis 60
Amiloidosis prost�tica
Apolipoproteina 
  Polineuropat�a amiloide familiar 61
Cistatina C
  Angiopat�a cerebral hereditaria 62
Lisozima
  Amiloidosis visceral familiar 63


El papel de las serpinas en todas estas funciones cr�ticas fue siempre muy oscuro y complicado sobre todo debido a que estos inhibidores de las proteasas tienen un mecanismo complejo de acci�n motivado por el cambio dr�stico en la forma molecular.
Este mecanismo conformacional que poseen las serpinas para su accionar contiene desventajas inherentes a esos mismos mecanismos por la posibilidad que involucra la posibilidad de mal plegamiento molecular lo que puede dar lugar como se cita m�s arriba a la aparici�n de afecciones por dep�sito de sustancias proteicas.
Para el control efectivo de la cascada proteol�tica las serpinas producen la inhibici�n irreversible requerida que puede ser iniciada por unas pocas mol�culas de proteasa. Estos lanzamientos como resorte de los movimientos de las proteasa atados al extremo opuesto de la mol�cula de alfa1- antitripsina, deforma su sitio activo (por intercalaci�n) alterando su estructura para que la proteasa se destruya.
Recientemente sin embargo, estas ventajas y desventajas aparentes del mecanismo de funcionamiento de las serpinas se fueron aclarando cuando se descubri� la conformaci�n que adoptan los complejos proteicos que forman con sus proteasas correspondientes.
La inhibici�n de las proteasas se inicia con el clivaje o hendido de la mol�cula de la serpina, la especificidad de la serpina para la proteasa es determinada por la r�pida oxidaci�n que puede sufrir la cadena lateral de amino�cidos que posea el centro reactivo de la serpina.
En este sentido la alfa1- antitripsina con una metionina en el centro reactivo inhibe a la elastasa de los neutr�filos, resultando hendida en el residuo metionil. La antitrombina, con una arginina en el centro reactivo inhibe a las proteasas de la coagulaci�n, produci�ndose un clivaje en el residuo arginil.
Tambi�n una mutaci�n en la cual la metionina en el centro activo de la alfa1- antitripsina es reemplazado por una arginina convierte a la alfa1- antitripsina que normalmente es un inhibidor de la elastasa neutrof�lica en un inhibidor muy efectivo de las proteasas de la coagulaci�n. Esto trae como consecuencia que el individuo portador de la mutaci�n, (antitrombina de Pittsburg), puede padecer enfermedad hemorr�gica durante toda su vida.
El conocimiento de los mecanismos de la inhibici�n de las proteasas por las serpinas provee una clara comprensi�n de la manera en la que cambios m�nimos en la estructura de estas serpinas pueden modificar su funci�n y dar lugar a una variedad de trastornos cl�nicos.
Se conocen unas 200 mutaciones g�nicas18 diferentes de serpinas de las que unas 50 una vez que se manifiestan son capaces de producir enfermedad19. Algunas pocas est�n explicitadas en la tabla 2 donde se cita su nombre, cuando lo tienen adjudicado, as� como el amino�cido reemplazado y la respectiva posici�n del mismo.
En cuanto a la incidencia de �stas, existen estudios que aseguran que el 10 % de los descendientes de cauc�sicos son portadores de una de las dos mutaciones S o Z de la alfa1- antitripsina que provocan una deficiencia parcial de la serpina12.
Las mutaciones que afectan a la antitrombina producen una predisposici�n a padecer trombosis, aquellas que afectan al inhibidor del C1 producen tendencia a sufrir angioedema y las que afectan a la antiplasmina predisponen a las hemorragias, la mutaci�n alfa1- antitripsina S (Glu 264 >Val) en su forma homocigota resulta en una disminuci�n del 40 % en la concentraci�n de esta serpina, y la mutaci�n alfa1- antitripsina Z ( Glu 342 > Lys) produce en su forma homocigota (ZZ) un 85 % de d�ficit de este inhibidor, si la herencia es alfa1- antitripsina SZ puede provocar la lesi�n pulmonar o hep�tica en las distintas formas de enfisema, EPOC, fibrosis portal o cirrosis hep�tica21. 
Las mutaciones que afectan al centro reactivo de la serpina producen una p�rdida de funci�n como en el caso del inhibidor del C1 (casos de angioedema familiar) o m�s raramente cambio de funci�n22 (enfermedad hemorr�gica, mutaci�n de antitripsina a antitrombina (alfa1- antitripsina Pittsburgh)).
La inserci�n de un amino�cido dentro del anillo pept�dico conteniendo el centro reactivo de otra serpina como la alfa2 antiplasmina 23, reduce la distorsi�n del sitio catalizador de la plasmina permitiendo su liberaci�n, con la fibrin�lisis y hemorragia consecuente.
La causa m�s com�n de p�rdida de funci�n de las mol�culas de serpina son las mutaciones que afectan las bisagras m�viles cr�ticas de la mol�cula. Estas mutaciones llevan a los cambios espont�neos en la estructura de las mismas, lo que permite ya sea la inserci�n del anillo reactivo intacto en la hoja principal provocando la formaci�n de una forma inactiva o "latente", o la inserci�n del anillo reactivo de una mol�cula en la hoja de una mol�cula pr�xima, produciendo la formaci�n de pol�meros. 
Asimismo la inactivaci�n de las serpinas por proteinasas no diana segregadas por microorganismos constituye el mecanismo m�s importante para interrumpir el delicado balance serpina-proteasa y esto es particularmente evidente en la sepsis donde est�n involucrados y afectados los sistemas de coagulaci�n, fibrin�lisis y los de quinina-calicreina. 
Debido a que los sitios del anillo reactivo de las serpinas involucradas en la regulaci�n de estas diferentes cascadas pueden ser inactivados por las proteinasas de los distintos microorganismos, esto permite sospechar como ocurren los acontecimientos durante la infecci�n aguda cuando estas enzimas no son desactivadas por ninguna de las serpinas plasm�ticas. M�s a�n si uno tiene en cuenta que el aumento de unos pocos grados de la temperatura corporal es suficiente para transformar la forma activa de la antitrombina en una forma inactiva con las consiguientes consecuencias y que adem�s cada mol�cula de antitrombina inactivada amplifica su acci�n al unirse a una mol�cula activa anulando su acci�n.
Hasta ahora es imposible determinar el l�mite de los sistemas biol�gicos en los que las serpinas est�n involucradas, y mucho m�s debido a que estas sustancias est�n presentes en todos los seres vivos, excepto en las bacterias.
Seg�n lo plantea Potempa2, en la mayor�a de los casos las serpinas est�n presentes para controlar la degradaci�n proteica, pero hoy est� claro que estas mismas sustancias tienen una multitud de otros roles en fisiolog�a, muchos de los cuales han sido descritos recientemente. Por ejemplo ha sido comunicado que la serpina del virus de la vacuna denominada CrmA puede inhibir a la interleuquina-1b liberada como respuesta a la inflamaci�n y destinada a convertir a la ciste�na proteinasa24. Otra serpina denominada maspin (mammary-specific serpin)25 ejerce actividad supresora tumoral reduciendo la invasi�n de las c�lulas tumorales y en este caso no se conoce a�n el mecanismo de acci�n. Seg�n estos investigadores el conocimiento de la estructura de las serpinas posibilitar� el desarrollo de peque�as mol�culas que podr�n actuar en los sitios de las proteinasas donde act�an las serpinas.

Las Enfermedades 
conformacionales 
Robin W. Carrel y David A. Lomas introdujeron en 1997 el t�rmino de enfermedades conformacionales19, afirmando que el conocimiento m�dico fue ayudado en forma notable por el agrupamiento de los des�rdenes nosol�gicos teniendo en cuenta las bases de su patolog�a, surgieron as� categor�as tales como enfermedades neopl�sicas, inflamatorias, degenerativas o infecciosas y proponiendo en ese momento la posibilidad de agregar un nuevo grupo de entidades - el de enfermedades conformacionales � en el que se incluyen afecciones que representan problemas que provocan gran perplejidad por el desconocimiento que se tiene acerca de su mecanismo de producci�n, tales como la enfermedad de Alzheimer, las enfermedades por priones, la enfermedad de Parkinson, la esclerosis lateral amiotr�fica, algunas formas de la diabetes tipo II y tambi�n el grupo de afecciones por amiloidosis.
Seg�n viene insistiendo Carrel y otros en numerosas publicaciones26 la acumulaci�n de mol�culas de distintas serpinas puede ser muy bien un excelente ejemplo de mecanismo de enfermedad por aposici�n proteica y a tal efecto ya incluye �ltimamente un variado y proteiforme elenco nosol�gico que en principio sintetizamos en el cuadro adjunto m�s abajo (tabla 3), englobando a otras afecciones por aposici�n proteica tales como el Alzheimer, algunas formas de Parkinson, las encefalopat�as espongiformes, la enfermedad de Huntington, la demencia frontotemporal de Pick, el s�ndrome de Down y otras mucho m�s raras.
Dentro de este grupo entrar�an todas las afecciones en las que un constituyente proteico sufre un cambio de forma y/o tama�o dando como resultado una "autoasociaci�n" y dep�sito ulterior en los tejidos, sin confundirlas con las enfermedades de este tipo que se producen por factores gen�ticos y que tienen como resultado la producci�n de una prote�na funcionalmente an�mala. 
Siempre en este sentido las enfermedades conformacionales se diferencian netamente de las otras enfermedades de origen g�nico que debidas a una falla en la producci�n de una prote�na como las hemoglobinas de las talasemias el proceso patol�gico altera la funci�n de la prote�na resultante pero no su conformaci�n espacial.
El concepto de enfermedad conformacional parte de la existencia de un proceso de agregaci�n y deposici�n de prote�na con la posterior manifestaci�n del desorden tal como sucede con otro proceso en el que est� implicada tambi�n la hemoglobina y que se manifiesta como drepanocitosis, sickle cell anemia o anemia hemol�tica de Herrick.
La funci�n biol�gica de las prote�nas depende de la estructura tridimensional de las mismas, la que es determinada por la secuencia de los amino�cidos y el proceso de plegamiento que van sufriendo durante su formaci�n. Durante los �ltimos a�os y apoyado por los razonamientos de Prusiner sobre la nueva variante de la enfermedad de Creutzfeldt Jacob27 28 (nvCJD) que le valieran el premio Nobel en 1997 existen varias afecciones que se pueden agrupar con el nombre de enfermedades conformacionales.
Este cap�tulo de la patolog�a deber�a contener as� a un grupo importante de afecciones hasta este momento no conectadas entre s� como la enfermedad de Alzheimer, las encefalopat�as espongiformes transmisibles, los des�rdenes por deficiencia de las serpinas o serpinopat�as, la anemia hemol�tica por agregaci�n de hemoglobinas como las hemoglobinas S o C (anemia de Herrick, sickle cell, drepanocitosis,29), la enfermedad de Huntington, la fibrosis qu�stica, algunas formas de diabetes tipo II30, la esclerosis lateral amiotr�fica, la enfermedad de Parkinson familiar, las amiloidosis relacionadas con la hemodi�lisis, y otras afecciones menos conocidas que agrupamos en la tabla 3 adjunta.
El punto fundamental en las enfermedades conformacionales es un cambio en la estructura secundaria y terciaria de una prote�na normal sin alteraci�n de la estructura primaria, este cambio de conformaci�n puede promover la expresi�n de una enfermedad ya sea por una actividad t�xica o por p�rdida de la funci�n biol�gica de la prote�na primaria, no existiendo homolog�a estructural entre las distintas prote�nas involucradas en las enfermedades conformacionales, sino que en la mayor�a de ellas lo que se aprecia es un plegamiento an�malo. 
La concentraci�n plasm�tica de alfa1-antitripsina en el caso de anomal�as g�nicas, no se produce por una disminuci�n de la s�ntesis sino que es el resultado de un bloqueo en su procesamiento y de su secreci�n, en m�rito a esto la sustancia que se acumula en las c�lulas que la producen, los hepatocitos, donde es f�cilmente reconocible con la tinci�n con �cido peri�dico. 
Diversas teor�as se han explicitado en este campo y muchos temas quedan por resolver sobre todo si el dep�sito de la prote�na an�mala es la causa de la enfermedad o este es solo un epifen�meno de la misma, favoreciendo la agregaci�n de la misma. 
En este sentido algunos investigadores sostienen adem�s que la formaci�n de agregados proteicos depositados en los tejidos puede ser considerado tambi�n como un mecanismo protector que permitir�a la deposici�n y aislamiento de la prote�na t�xica mal plegada.

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