Resumen

La procalcitonina (PCT) es una prohormona de la calcitonina que solamente aumenta su concentraci�n en plasma en infecciones bacterianas agudas y mic�ticas severas. Este nivel de concentraci�n se relaciona con la reacci�n sist�mica de la respuesta inflamatoria, la extensi�n anat�mica de los tejidos comprometidos y podr�a ser un buen par�metro de evoluci�n de la enfermedad. El Objetivo de este trabajo es valorar la utilidad de la PCT como predictor de evoluci�n en pacientes con diagn�stico de sepsis y comparar el comportamiento de la PCT y la prote�na C reactiva (PCR) durante la evoluci�n del cuadro s�ptico.

Efectuamos un estudio prospectivo con 32 pacientes internados en el Servicio de Cl�nica M�dica con diagn�stico de sepsis. Consideramos el dosaje de PCT, PCR, signos vitales y hemograma completo a las 0 y las 36 hs, realizamos cultivos seg�n el foco infeccioso en 31 oportunidades iniciando tratamiento antibi�tico emp�rico en todos los pacientes.

Encontramos que la PCT es un muy buen marcador de evoluci�n y de rescate de g�rmenes en pacientes s�pticos, no sucediendo lo mismo con la PCR, que es altamente sensible pero poco espec�fica.

Coincidimos con Redl y col. en que el futuro de los marcadores de la sepsis est� en los m�todos r�pidos que pueden realizarse en laboratorios sin equipamiento sofisticado.

Summary

Procalcitonin (PTC) is the prohormone of calcitonin, a sensitive, specific indicator of the systemic inflammatory response, resulting from bacterial or mycotic infection. The level of concentration of PCT is related both to the systemic reaction of the inflammatory response and to the anatomical extension of the tissues involved. The objectives are to asses the relevance of the PCT dosage in the prediction of evolution in patients with diagnosis of sepsis in an Internal Medicine Ward, on admission (0hrs) and at 36 hrs, besides to compare the behavior of PCT and CRP during the evolution of a sepsis pattern, and determinate whether the PCT is related to the isolation of germs in culture. We conducted a prospective study of 32 patients in an Internal Medicine Ward with sepsis diagnosis. The PCT was found to be a very good marker of evolution in septic patients and those who might have positive cultures. On the another hand CRP does not seem to predict positive cultures or evolution of the disease.

  Palabras clave: Procalcitonina, Sepsis

  Introducci�n

La respuesta inflamatoria frente a la infecci�n es un mecanismo de defensa, con varias etapas diferentes y potencialmente relevantes, que van desde el momento en que las c�lulas inmunitarias reconocen la infecci�n hasta que se produce la reparaci�n de la injuria inicial. La respuesta inflamatoria involucra al menos la interacci�n de mediadores solubles, c�lulas inflamatorias y componentes plasm�ticos. Esta respuesta es usualmente limitada, y sus consecuencias son fundamentalmente locales. Definimos sepsis seg�n los criterios del Consensus Conference Committee, como la evidencia cl�nica de infecci�n m�s la presencia de una respuesta sist�mica secundaria llamada S�ndrome de Respuesta Inflamatoria Sist�mica (SIRS), que se manifiesta por dos o m�s de las siguientes condiciones: temperatura (T�) > 38�C � < 36�C, frecuencia card�aca (FC) > 90 latidos por minuto (l/m), frecuencia respiratoria (FR) > 20 respiraciones por minuto (r/m) o PaCO2 < 32 mmHg, gl�bulos blancos (GB) > 12.000 c/mm3 o < 4.000 c/mm3 o m�s de 10 % de formas inmaduras.

Un diagn�stico seguro precoz frente a un cuadro de sepsis es fundamental para iniciar un tratamiento adecuado. El diagn�stico y seguimiento de la evoluci�n de la sepsis se realiza habitualmente por par�metros cl�nicos como la T�, la tensi�n arterial (TA), el recuento de GB, de plaquetas y marcadores bioqu�micos de inflamaci�n sist�mica como la PCR y m�s recientemente la PCT.

La PCT es la prohormona de la calcitonina, marcador sensible y espec�fico de la respuesta inflamatoria sist�mica debida a infecci�n bacteriana o mic�tica, diferenci�ndose de otros procesos infecciosos y de otros SIRS como en el que aparece en la pancreatitis aguda, el shock cardiog�nico, las enfermedades autoinmunes sist�micas en actividad, etc. En individuos normales la PCT es producida por las c�lulas C de la gl�ndula tiroides y es metabolizada casi totalmente a calcitonina en dicha gl�ndula. En infecciones bacterianas severas, se encuentra una elevada concentraci�n de PCT en plasma, sin cambios significativos en los niveles de calcitonina.

Durante la sepsis el incremento podr�a deberse a s�ntesis no tiroidea. Debemos destacar que cuando la infecci�n est� confinada a un �nico �rgano, o cuando la infecci�n est� producida por virus el valor de PCT plasm�tica no aumenta o lo hace en bajas concentraciones al igual que en enfermedades neopl�sicas, autoinmunes, procesos al�rgicos.

La PCT tiene una vida media de 22 a 35 hs, con una concentraci�n s�rica m�s estable que otras mol�culas lo que permite un procesamiento anal�tico apto para un laboratorio cl�nico. Se considera como valor negativo menos de 0,5 ng/ml. Su determinaci�n ser�a un buen par�metro de evoluci�n, permitiendo estimar el progreso de la enfermedad.

La PCR es una prote�na de fase aguda, perteneciente a la familia de las pentraxinas, marcador sensible de inflamaci�n, que en respuesta a infecciones bacterianas, trauma, necrosis tisular y otros procesos inflamatorios puede aumentar de 10 a 100 veces su valor en menos de 24 horas. Su incremento se debe a la estimulaci�n de la s�ntesis en el hepatocito bajo la regulaci�n de las citocinas como interleucina-1 (IL-1), interleucina-6 (IL-6) y factor de necrosis tumoral-alfa (TNF �). En sepsis, la PCR se eleva a niveles m�ximos y se mantiene aumentada por varios d�as, aun despu�s de finalizado el proceso infeccioso.  

Objetivos

1- Valorar la utilidad del dosaje de PCT como predictor de evoluci�n en pacientes con diagn�stico de sepsis internados en Cl�nica M�dica, al ingreso (0hs) y a las 36hs.
2- Comparar el comportamiento de la PCT y de la PCR durante la evoluci�n del cuadro s�ptico.
3- Determinar si el valor de la PCT se relaciona con n rescate de g�rmenes en el cultivo.

Materiales y m�todos

Efectuamos un estudio prospectivo con 32 acientes internados en el Servicio de Cl�nica
M�dica con diagn�stico de sepsis (con 34 muestras pareadas ya que 2 hombres presentaron cuadro de sepsis en 2 oportunidades separados por m�s de 7 d�as); 10 mujeres y 22 hombres, con un promedio de edad de 48.84 a�os (rango 15-81); entre noviembre de 2002 y febrero de 2003. Consideramos el dosaje de PCT, PCR, signos vitales y hemograma completo a las 0 y las 36 hs.
Realizamos cultivos seg�n el foco infeccioso en 31 oportunidades e iniciamos tratamiento antibi�tico emp�rico en todos los pacientes.

Para determinar los valores de referencia de PCT y PCR se procesaron los sueros de 20 donantes de sangre sanos, obteni�ndose para la PCT valores negativos (menos de 0,5 ng/ml) en todos los casos y para la PCR valores de 0.21 � 0.20 mg %. Los resultados fueron expresados como promedio y desv�o est�ndar. Las comparaciones entre la hora 0 y 36 se realizaron con el test de correlaci�n de Pearson y la prueba T para muestras pareadas, se consider� que hubo diferencias significativas con p<= 0.05. Se realiz� la prueba de Chi cuadrado para determinar el valor predictivo positivo de la PCT y PCR en este grupo de pacientes. El an�lisis estad�stico fue procesado con Statistix.

Determinaciones de Laboratorio: hemograma realizado con el contador hematol�gico Cell-Dyn 1600� (Abbott Laboratories, Abbott Park, Illinois, USA). Los cultivos fueron procesados por el sistema Bact Alert�, y las t�cnicas bacteriol�gicas habituales. La procalcitonina se determin� por un test inmunocromatogr�fico BRAMS PCT - Q� (Brahms Diagnostica, Berlin, Germany). El test usa un anticuerpo monoclonal de rat�n anticatacalcina

 conjugado con oro coloidal (trazador) y un anticuerpo policlonal de oveja anti-calcitonina (fase s�lida). Con concentraciones mayores o iguales a 0.5 ng/ml se observa una banda roja. La prote�na C reactiva fue cuantificada por un enzimoinmunoensayo con revelado quimioluminiscente en autoanalizador IMMULITE� (DPC, Los Angeles, CA, USA) con reactivos EURO/DPC� (Glyn Rhonwy, United Kingdom). El protocolo fue aprobado por el Comit� de Docencia e Investigaci�n y de �tica de la Instituci�n.

Resultados

Se consider� evoluci�n favorable cuando el paciente no requiri� cuidados intensivos luego de 48 hs de diagnosticado el cuadro s�ptico. No se obtuvieron diferencias significativas entre las poblaciones en hora 0 y hora 36 para la PCT, PCR, TA, GB, plaquetas, FC y FR. S�lo se constat� diferencia significativa en la temperatura corporal observ�ndose una reducci�n de la misma a las 24 hs de la internaci�n con p= 0.0002 (37,9�C +/- 1.0 vs 36.8�C +/- 0.8). (Tabla1) Se realizaron cultivos en 31 de las 34 muestras estudiadas, con 11 resultados positivos (35.5 %).

El foco infeccioso m�s frecuente fue el pulmonar con el 37 % . (Ver gr�fico 1) La PCR, TA, GB, plaquetas, FC, y FR no mostraron tener valor predictor de cultivos positivos, analizados a la hora 0. Mientras que el promedio de los valores de PCT al ingreso fue mayor en los que se hall� aislamiento bacteriano que en aquellos donde no se rescat� germen (3.50 ng/ml +/- 4.88 vs 0.57 ng/ml +/- 0.78) con una p < 0.0001. El valor de PCT a las 36 horas de internaci�n, no tuvo diferencias significativas entre pacientes con cultivos positivos y negativos. Pero cuando fue negativa al ingreso los pacientes presentaron buena evoluci�n (p= 0.0019). (Ver Tabla 2)

Los pacientes con valores mayores a 10 ng/ml requirieron derivaci�n a Unidad de Cuidados Intensivos.

Discusi�n

El hallazgo m�s relevante de este estudio es que la concentraci�n plasm�tica de PCT determinada por un m�todo inmunocromatogr�fico semicuantitativo result� ser un excelente marcador de la evoluci�n de pacientes con sepsis, comparado con otros como la determinaci�n de los niveles plasm�ticos de PCR, TA, GB, plaquetas, T�, FC y FR. Diferentes trabajos han comparado los niveles plasm�ticos de PCT con el recuento de blancos, la curva t�rmica, el escore APACHE II, la escala MODS y la concentraci�n plasm�tica de PCR, pero en todos estos estudios se utiliz� el m�todo cuantitativo luminom�trico (LUMItest PCT, BRAHMS Diagnostica, Berlin Germany).

Nuestros resultados sugieren que el m�todo inmunocromatogr�fico semicuantitativo, es igualmente �til como marcador de evoluci�n en la sepsis y ofrece adem�s ventajas pr�cticas.

Un marcador ideal de infecci�n debe ser altamente sensible y muy espec�fico, que permita correlacionar con la severidad de la infecci�n y ayudar a evaluar la eficacia de las medidas terap�uticas. Este m�todo semicuantitativo puede realizarse r�pidamente, no requiere equipamiento sofisticado ni metodolog�a de alta complejidad y permite identificar pacientes de alto riesgo. Es de gran importancia sobre todo en lo que se refiere a la evaluaci�n de la terap�utica antibi�tica, ya que el resultado de los cultivos y antibiogramas generalmente se obtienen al tercer d�a de la sospecha de sepsis.

Se ha planteado que los marcadores t�picos de inflamaci�n sist�mica como fiebre, leucocitosis, PCR e inclusive los niveles plasm�ticos de citocinas proinflamatorias (ej. IL-6) son inespec�ficos, aumentan en los procesos infecciosos y no infecciosos y no parecen tener valor predictivo. El recuento de c�lulas sangu�neas es ampliamente utilizado en el control diario de los

pacientes internados. La presencia de leucocitosis o leucopenia es com�n en los pacientes s�pticos y la desviaci�n del recuento normal de gl�bulos blancos es uno de los cuatro criterios diagn�sticos de SIRS, sin embargo en muchos pacientes s�pticos el recuento leucocitario no se modifica, lo que puede explicar la baja sensibilidad del recuento como marcador. En nuestro estudio, no se observaron diferencias significativas en el recuento de GB entre los pacientes con buena y mala evoluci�n ni como indicador de cultivo positivo.

La concentraci�n plasm�tica de PCR aumenta precozmente como consecuencia de la respuesta inflamatoria sist�mica y permanece elevada, no detect�ndose diferencias entre pacientes con buena o mala evoluci�n. Estos hallazgos fueron corroborados en nuestro estudio.

 La respuesta febril es un mecanismo cr�tico en la defensa del hu�sped ante la agresi�n microbiana. La presencia de fiebre, la patente de la fiebre y la relaci�n pulso temperatura tienen importantes implicancias diagn�sticas. En muchos casos puede servir para evaluar la eficacia terap�utica y la respuesta a la antibioticoterapia. Pero en relaci�n con el pron�stico, nuestro estudio muestra que el valor inicial no es marcador de mejor o peor evoluci�n.

No conocemos con claridad la funci�n de la PCT. Parece estar m�s relacionada con la presencia del est�mulo bacteriano disminuyendo r�pidamente cuando �ste desaparece. La presencia de valores altos en sangre se correlacionan con mala evoluci�n y mayor gravedad del cuadro. En nuestro estudio los pacientes con valores mayores a 10 ng/ml requirieron derivaci�n a Unidad de Cuidados Intensivos.

Conclusi�n

La determinaci�n de PCT por el m�todo inmunocromatogr�fico semicuantitativo, es un muy buen marcador de evoluci�n en pacientes s�pticos. Un valor negativo de PCT detecta a aquellos con evoluci�n favorable y un valor superior a 0.5 ng/ml al ingreso permite identificar a los de mayor riesgo, asociado al rescate de cultivo positivo. Cuando los valores de PCT se encuentran muy elevados la evoluci�n de los pacientes es desfavorable requiriendo Cuidados Intensivos. Por el contrario la PCR no mostr� ser predictora de cultivo positivo ni de evoluci�n de la enfermedad por ser altamente sensible pero poco espec�fica.

La PCT resulta un marcador de sepsis de determinaci�n r�pida y al alcance de laboratorios sin equipamiento sofisticado.

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