DISFUNCIÓN ENDOTELIAL: IMPACTO EN LA
ENFERMEDAD ARTERIAL CORONARIA

Dr.Luis Antonio Solari
Mario Marcelo Minghetti
Dr. Mariano Mario Izus
Dr. Ariel Alejandro Antik

Biología del endotelio. Introducción

Desde el trabajo pionero de Furchgott y Zawadzki¹, el endotelio ha sido reconocido como el más importante regulador de la homeostasis vascular. Las células endoteliales, como unión de los vasos celulares, están estratégicamente ubicados entre las células sanguíneas circulantes y las células sanguíneas fijas, así como las células musculares vasculares. En una persona con un peso corporal de 70 Kg, el endotelio cubre un área aproximada de 700 m² y pesa alrededor de 1 a 1.5 Kg². La integridad funcional del endotelio es crucial para el mantenimiento del flujo sanguíneo y de la capacidad antitrombótica, porque el endotelio libera factores humorales que controlan la relajación y la contracción, la trombogénesis y la fibrinólisis, así como la activación de plaquetas y la inhibición de las mismas. Por lo tanto, el endotelio contribuye a controlar la presión sanguínea, el flujo sanguíneo y la potencia de los vasos. Ahora está claro, que la función endotelial contribuye sustancialmente a los desórdenes cardiovasculares tales como la ateroesclerosis, la hipertensión, la insuficiencia cardíaca, que conducen a la hipoperfusión, la oclusión vascular, y el daño terminal o la destrucción del órgano.

Fisiología del endotelio

Derivados del endotelio

La estimulación de las células endoteliales intactas por los neurotransmisores, las hormonas, y las sustancias derivadas de las plaquetas y el sistema de coagulación, causan la liberación de una sustancia que a su vez, induce la relajación de las células vasculares musculares subyacentes (figura 1)¹. Es más, comparten fuerzas generadas por la sangre circulante, induce la vasodilatación dependiente de endotelio, que es una importante respuesta adaptativa a la vasculatura durante el ejercicio. Este factor relajante derivado de endotelio, una sustancia difusible con una vida media promedio de unos pocos segundos¹, ha sido identificada como un radical libre, el oxido nítrico (NO). El óxido nítrico está formado de la L-arginina por oxidación del guanidin-nitrógeno terminal. La enzima sintetizadora del NO existe en muchas isoformas en las células endoteliales, plaquetas, macrófagos, células musculares vasculares, nervios y el cerebro². En las células endoteliales, la expresión genética de la NO sintetasa, a pesar de estar activada, puede producir la regulación positiva que ejercen el stress y los estrógenos. La actividad de la NO sintetasa, puede ser inhibida por aminoácidos circulantes, dimetilarginin asimétrica (ADMA), que se acumula en pacientes con falla renal. Una isoforma inducible de la NO sintetasa existe en las células musculares vasculares y en los macrófagos. Cuando es activada por citoquinas, tales como endotoxinas, interleuquina 1B (IL-1B) y el factor de necrosis tumoral (TNF). Esta enzima calcio-independiente, produce grandes cantidades de NO y está activada en procesos inflamatorios y shock endotóxico.

FlG.1. ModIficado de Clín.Cardiol. Vol Noviembre de 1997. Mediadores vasoactivos liberados por el eudotelio.El endotelio produce factores que inducen la relajación y la contracción. Ang = angiotensina, ACE = enzima convertidora de la angiotensina, Ach = acetilcolina, ADP= adenosin difosfato. ATP = adenosin trifosfato, BK = bradiquinina, cAMP/cGMP = adenosín y guanosin monofosfato cíclicos, ECE = enzima convertidora de endotello, EDHF = factor hiperpolarizante derivado del endotelio, ET-1 = endotelina-1,5 HT = 5-hidroxi-triptainina (serotonina), L-Arg = L-arginina, NO = óxido nítrico, NOS = óxido nítrico sintetasa, O = anión superóxido, PGH = prostaglandina H, PGI = prostaciclina, TGF = factor de creciemiento transformador B₁, Thr = trombina, TXA₂ = tromboxano A₂, los círculos representan receptores, (AT = angiotemsinérgico, B = bradiquinergicos, ET = receptor endotelina, M = muscarínico, T = receptor de tromboxano, S = receptor de serotonina, P = receptor de adenosin fosfato

La relajación dependiente de endotelio debida al NO involucra la formación del monofosfato de guanosina 3’,5’ (cGMP) vía la guanidil ciclasa que es la enzima soluble (figura 1). La relajación endotelio-dependiente inducida por el oxido nítrico, puede ser farmacológicamente inhibida por análogos de la L-arginina, tal como L-N^G-monometilarginina (L-NMMA) o la L-nitroarginin metil éster (L-NAME) los cuales compiten con el precursor natural L-arginina en el sitio catalítico de la enzima². En arterias aisladas, estos inhibidores causan contracciones dependientes de endotelio, mientras que en corazones perfundidos, la inhibición de la formación del NO decrece marcadamente el flujo coronario.

Además del NO, las células endoteliales liberan prostaciclina en respuesta al stress, hipoxia y diversas sustancias que también liberan NO (Fig. 1). La prostaciclina incrementa el monofosfato de adenosina ciclico 3’,5’ (cAMP) en el tejido muscular y plaquetas. Este efecto inhibitorio de las plaquetas juega un importante rol fisiológico con respecto a su contribución en la relajación dependiente del endotelio. El óxido nítrico y la prostaciclina en forma sinérgica, inhiben el agregado plaquetario, sugiriendo que la presencia de ambos mediadores es requerida para la inhibición máxima de la activación plaquetaria.

Factores de Contracción Derivados de endotelio

Rápidamente, luego de haberse descubierto los factores relajantes derivados de endotelio y su relación con el NO, fue claro que las células endoteliales también podrían mediar la contracción (figura 1). Los factores de contracción derivados de endotelio incluyen la endotelina-1, péptido de 21 aminoácidos cuya sigla es (ET-1), prostanoides vasoconstrictores tales como el tromboxano A₂ y la prostaglandina H₂ y componentes del sistema renina-angiotensina, tales como la angiotensina II. Existen tres isoformas de la familia de péptido endotelina: endotelina 1, endotelina 2 y endotelina 3. Las células endoteliales producen exclusivamente endotelina 1. La traducción del ARN mensajero genera preproendotelina, la cual se convierte en una endotelina grande (bET-1) que es posteriormente convertida por la enzima convertidora de endotelina (ECE) en el péptido maduro ET-1. La expresión del ARN mensajero y la liberación de ET-1, están estimuladas por trombina, el factor B de transformación de crecimiento, la interleuquina 1, epinefrina, angiotensina II, arginina vasopresina, ionósfero de calcio y éster de forbol⁴ (figura 1).

La endotelina 1 causa vasodilatación a bajas concentraciones pero marcan contracciones sustanciales a mayores concentraciones; en el corazón, esta última conduce eventualmente a isquemia, arritmias, y muerte. Los vasos intramiocárdicos son más sensibles a los efectos vasoconstrictores de la ET 1 de lo que son las arterias coronarias epicárdicas, sugiriendo que la endotelina tiene una particular importancia en la regulación del flujo. Niveles circulantes muy bajos de ET 1 indica que la mayor cantidad de péptido es formada localmente en la pared vascular. Esto puede ser debido a la ausencia de estímulo para la producción de endotelina, la presencia de mecanismos potentemente inhibitorios, o la liberación preferencial de endotelina intraluminal hacia las células musculares.

Han sido delineados cuatro mecanismos inhibitorios reguladores de la producción de ET 1:

1. La inhibición dependiente de cGMP⁴.
2. La inhibición dependiente del cAMP⁵.
3. Un factor de inhibición producido por las células musculares vasculares⁶.
4. Inhibición por estrógenos, vía un mecanismo dependiente de los receptores de estrógeno⁷.

La inhibición del camino para la L-arginina endotelial aumenta la producción inducida por trombina o angiotensina de TE 1, inversamente, la producción de nitratos y péptidos natriuréticos arteriales (que activan la guanililciclasa particular) previenen la vía de la liberación de ET 1 inducida por trombina, mecanismo dependiente del cGMP. Es interesante que la endotelina inhibe la expresión y la función de la sintetasa del NO inducible⁸. Dos receptores distintos de endotelina han sido identificados, el ET_A- y el ET_B- receptor (figura 1). Ambas son receptores de proteína G acoplada con siete dominios de transmembrana y están asociados a una proteinquinasa C y a una fosfolipasa C. Las células endoteliales expresan receptores ET_B involucrados en la formación de NO y prostaciclina, lo cual explica el efecto vasodilatador transitorio de la endotelina cuando es infundida en órganos intactos. Los receptores ET_A y en alguna medida los receptores ET_B median la contracción y la proliferación en el tejido muscular vascular. El camino de la ciclooxigenasa también produce derivados vasoconstrictores de endotelio. Particularmente en las venas, pero también en la circulación cerebral y oftálmica, agonistas tales como el ácido araquidónico, la acetilcolina, la histamina y la serotonina, pueden evocar contracciones endoteliodependientes que están mediadas por el tromboxano A₂ o por la prostaglandina H₂. El tromboxano A₂ y la prostaglandina H₂ activan los receptores de tromboxano en el tejido muscular vascular y en las plaquetas, de esa forma contrarrestan los efectos del NO y la prostaciclina en ambos tipos de células.

Además, el camino de la ciclooxigenasa es una fuente de aniones superóxidos, que rápidamente inactivan el NO para formar un potente citotóxico que es el peroxinitrito oxidante.

El endotelio también regula la actividad del sistema renina-angiotensina. La enzima convertidora de angiotensina (ACE), que convierte la angiotensina I en angiotensina II, está expresado en las células endoteliales de membrana. La enzima convertidora de la angiotensina, es idéntica a la quinasa II, que inactiva la bradiquinina. La angiotensina II puede activar receptores de angiotensina endoteliales; estos receptores estimulan la producción de ET-1⁵⁰, y otros mediadores, tales como el activador de plasminógeno⁹. Es más, la producción del anión superóxido debida a la activación de la oxidasa NADH / NADPH ha sido recientemente asociada a la hipertensión inducida por angiotensina II.