DISFUNCIÓN ENDOTELIAL: IMPACTO EN LA
ENFERMEDAD ARTERIAL CORONARIA

   
Mecanismos Vasculoprotectores y Cardioprotectores de la Inhibición de la Enzima Convertidora de Angiotensina: El Balance Homeostático Entre la Angiotensina II y el Oxido Nítrico

Remodelación Vascular: Implicancias Clínicas

La vasculatura es un órgano complejo integrado, capaz de modular su tono y estructura de acuerdo con las condiciones y su microentorno. Esta habilidad de la vasculatura de modificar su geometría (el proceso de remodelación vascular) está actualmente reconocido como un proceso biopatológico importante, común a varios desordenes vasculares tales como la ateroesclerosis, la reestenosis post angioplastía y la hipertensión. Típicamente, la remodelación vascular involucra cambios en las dimensiones relativas de los componentes de los vasos, tales como la circunferencia externa, el lumen, el grosor de la pared: la relación lumen, o la íntima: relación media. Estas alteraciones en las estructuras de los vasos, están actualmente consideradas determinantes importantes de la resistencia vascular y de la patogénesis de hipertensión¹⁹. La remodelación vascular está postulada como un mecanismo crítico, autoperpetuante, que promueve el mantenimiento crónico del estado hipertenso en la determinación de los niveles normales de vasoconstrictores y vasodilatadores.

Balance Homeostático Vascular

A pesar de que la histopatología de la hipertensión de los vasos es distinta de las lesiones ateroescleróticas, es intrigante la patogénesis de las enfermedades vasculares tales como la hipertensión y la ateroesclerosis que comparten muchos mecanismos biopatológicos. Estudios epidemiológicos, han establecido que la hipertensión es un potente factor de riesgo para el desarrollo de la enfermedad cardíaca coronaria, y es bien conocido que la superimposición de la hipertensión, potencia el proceso de la formación de lesiones ateroescleróticas en modelos animales.

Sin embargo, el mecanismo por el cual los factores promotores de hipertensión contribuyen a la enfermedad vascular ateroesclerótica no está bien definido. Ambas formas de enfermedad vascular involucran alteraciones en la regulación del crecimiento celular vascular, la muerte celular programada, la migración y la modificación de la matriz. Los mediadores generados localmente, autócrinos-parácrinos que regulan estos procesos dentro de los vasos durante la patogénesis de enfermedad vascular, permanecen para ser definidos con posterioridad. Los mecanismos regulatorios de la homeostasis que gobiernan el tono vascular, involucran un balance del tipo "yin-yang" en el cual hay un entrejuego entre vasoconstrictores y vasodilatadores que modulan la resistencia vascular. Durante la patogénesis de la hipertensión este balance homeostático se encuentra perturbado de modo que la influencia de los vasoconstrictores tales como la angiotensina II predominan sobre la influencia de los vasodilatadores tales como el NO. Es más, muchas sustancias vasoactivas que fueron originalmente definidas como los reguladores del tono vascular, están actualmente reconocidos como factores pleiotróticos que pueden modular el proceso celular crítico involucrado en la remodelación vascular y la formación de la lesión, esto es, el crecimiento de las células vasculares, migración, y cambios en la composición de la matriz extracelular.

Mecanismos de la Remodelación Vascular y Formación de la Lesión Intima:
El Rol de la Angiotensina II

Mucho de la regulación hemostática del tono vascular, está gobernado por el balance entre vasoconstrictores y vasodilatadores, el balance estimulatorio e inhibitorio del crecimiento de estos factores, que parece regular la remodelación vascular y la formación de la lesión interna. Creciente evidencia, indica que las substancias vasoconstrictoras (por ejemplo, angiotensina II) promueven el incremento del crecimiento de las células musculares vasculares, mientras que los vasodilatadores (por ejemplo NO derivado del endotelio) inhibe el crecimiento de las células musculares de los vasos. La angiotensina II sirve como un arquetipo muy útil de sustancias vasoactivas que pueden modular el proceso celular de remodelación vascular.

Actualmente está bien documentado que además del sistema circulante renina-angiotensina, la pared de los vasos expresa un sistema parácrino vascular de angiotensina que puede generar angiotensina II localmente dentro de la vasculatura. Estudios experimentales han demostrado que el bloqueo de la angiotensina II efectivamente revierte los cambios en la estructura vascular asociados con la hipertensión. En concordancia con estos estudios in vivo, los estudios in vitro sugieren que la angiotensina II puede inducir, o bien hipertrofia o bien hiperplasia de las células musculares vasculares cultivadas, un efecto que está potenciado por las fuerzas mecánicas impuestas por el estímulo hemodinámico. El receptor de angiotensina tipo I, está unido a un camino de señal celular, tal como la tirosinquinasa (proteinquinasa activada por src- y por mitógeno) que median la inducción de crecimiento celular. La angiotensina II es un factor de crecimiento bifuncional que induce la expresión incrementada de factores autócrinos proliferativos tales como el factor de crecimiento derivado de plaqueta (PDGF) y el factor de crecimiento básico de fibroblastos (bFGF), y factores autógenos antiproliferativos tales como el factor b1 transformador de crecimiento (TGFb1) en cultivos de células vasculares musculares. Por lo tanto, la respuesta de crecimiento de los miocitos a la angiotensina II (hipertrofia versus hiperplasia) depende del balance relativo de los factores proliferativos (PDGF, bFGF) versus los antiproliferativos (TGFb1) de crecimiento autócrino. Además de estos mediadores bien definidos, reportes recientes sugieren que la inducción de la endotelina-1, "factor I de crecimiento insulina-like", y el factor de crecimiento epidermal de unión a heparina puede también contribuir al efecto estimulador del crecimiento de la angiotensina II.

El actual paradigma sobre la patogénesis de la enfermedad vascular, a menudo se ha dirigido a la regulación del crecimiento celular y de las modificaciones de la matriz como los procesos biopatológicos críticos involucrados en determinar la estructura vascular. A pesar de que estos procesos son importantes, una nueva área excitante de investigación, indica que el paradigma de la remodelación vascular y de la formación de la lesión debe incluir el proceso de la muerte celular programada, o apoptosis. La apoptosis es una forma de "suicidio celular" en la cual un programa genético cuidadosamente regulado, es activada para suprimir las células de un tejido sin inducir a una respuesta inflamatoria; por lo cual es bastante distinto de la muerte celular por necrosis. Este proceso biológico poderoso muestra jugar un rol crucial en mediar los cambios de la arquitectura tisular que ocurren durante la ontogenia así como durante los procesos patobiológicos tales como la glomerulonefritis, el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), y el cáncer. Sin embargo, estudios recientes sobre lesiones vasculares humanas, han documentado la apoptosis en las placas ateroescleróticas humanas y en las lesiones reestenóticas post angioplastía. A pesar del preciso rol de la apoptosis como un determinante de la estructura vascular, requiere ser definido con mayor profundidad, hay evidencias que indican que los mediadores de crecimiento celular tales como el PDGF también son moduladores importantes de la muerte celular programada²⁰.