Introducción

Quizás la primera referencia en la historia de la humanidad sobre la absorción del hierro y el alcohol se remonte al año 1200 antes de Cristo, una leyenda procedente de Tesalia cuenta como Apolodorus de Iphycus, estando en un campo observando como su padre castraba los corderos fue amenazado por el mismo castigo; cuando llegó a adulto, Apolodorus fue impotente. Un brujo llamado Melampus, inspirado por un buitre, curó a Apolodorus haciéndole beber en un vaso de vino la herrumbre del cuchillo con el cual su padre castraba los corderos y con el que había sido amenazado.

Numerosa es la población de pacientes alcohólicos que se atienden en nuestro hospital como así también los que requieren internación, teniendo en cuenta todas las  entidades mórbidas que la acompañan.

Nuestro objetivo a través de esta comunicación es recordar una de las patologías hematológicas presentes en el alcoholismo que muchas veces pueden retrogradar sólo con su abstinencia: la anemia sideroblástica y la hemosiderosis.

Bjorkman en 1956 describió cuatro pacientes con anemias crónicas refractarias y anillos sideroblásticos con la coloración de azul de Prusia en células de médula ósea.

La primera evidencia de que estos anillos de sideroblastos estuvieran asociados al alcohol fue propuesta por Mac Gibbon y Mollin en el año 1965, desde entonces el alcoholismo se ha convertido en la causa más común de esta patología.

En el año 1969 Hines([i]reemplazar la i por un 1) describe dentro del alcoholismo crónico la aparición de una anemia sideroblástica reversible por la abstinencia.

Efectos del alcohol

Los múltiples efectos  patológicos del alcohol [ii](reemplazar por 2) sobre el tejido hematopoyético pueden ser divididos en:

Aquellos que resultan del efecto directo del alcohol

Aquellos que surgen por efectos secundarios  a las deficiencias nutricionales

Aquellos causados por la enfermedad hepática

La anemia es causa común en alcohólicos.[iii](reemplazar por 3) De éstas las de mayor frecuencia son la anemia megaloblástica y la anemia sideroblástica.

Esta última estaría relacionada con factores nutricionales y trastornos en el metabolismo de la vitamina B_6.

Se ha comprobado una disminución dentro de la capacidad de transformación de la piridoxina en fosfato de piridoxal, la forma activa de la vitamina B₆, como consecuencia de una inhibición de la actividad de la piridoxal fosfoquinasa eritrocitaria.

También se ha sugerido que el etanol podría actuar como estimulante de la fosfatasa alcalina de membrana acelerando la degradación del fosfato de piridoxal celular[iv](reemplazar por 4). Esta alteración en el metabolismo de la piridoxina se encuentra corroborada por una disminución en la excreción urinaria de 4-ácido piridóxico, que es un metabolito de la piridoxina y la disminución del fosfato de piridoxal sérico.

Por otro lado el fosfato de piridoxal actúa como factor coadyuvante de la síntesis del ácido delta aminolevulínico que es uno de los precursores de la fracción hemoglobínica que contiene el hierro, es decir el Hemo.

Otros trabajos comprueban que el etanol no actúa sólo por efecto directo sino a través de su metabolito el acetaldehído. A éste también se le atribuye el aumento en la degradación del fosfato de piridoxal, llevando a su disminución sérica y empeora la formación de fosfato de piridoxal en glóbulos rojos humanos in vitro por acelerar la degradación de los compuestos de Vitamina B₆ fosforilada.

Cuando se utilizan los métodos para la coloración del hierro (Azul de Prusia y coloración de Pearls) se constatan los gránulos del metal que contiene hierro no hem, presumiblemente en forma de hemosiderina o ferritina tendientes a formar un anillo alrededor del núcleo de los eritroblastos. Éstos se denominan anillos del sideroblasto o sideroblastos en anillo.

 Gracias al aporte de la microscopía electrónica se ha visto que estos sideroblastos tienen los depósitos de hierro a nivel de las mitocondrias o de los cuerpos citoplasmáticos.

Estas anormalidades morfológicas están asociadas con todas las características de la eritropoyesis inefectiva: hiperplasia eritroide, aumento del up take de hierro por los precursores eritroides de médula ósea, la incorporación subnormal de hierro dentro de la hemoglobina circulante con reflujo de hierro a la circulación, provocando hiperferremia, destrucción intra medular de normoblastos, anemia, y reticulocitopenia.

La frecuencia del anillo sideroblástico en la médula eritroide es más frecuente en el paciente crónicamente enfermo, y en pacientes alcohólicos mal nutridos.

Evidencias clínicas y experimentales sugieren que un factor nutricional es importante en la patogénesis de la anemia sideroblástica en pacientes alcohólicos.

      La administración crónica experimental de alcohol en humanos voluntarios ha producido cambios sideroblásticos en la médula ósea.

      Cuando el alcohol fue administrado con una baja dieta de piridoxina y folato, los anillos de
sideroblastos desarrollaron luego de varias semanas en la mayoría de los sujetos  estudiados.

En el año 1970 Hines y Cowan mencionan una alteración en la fosforilación de la piridoxina a fosfato de piridoxal confirmando entonces el trastorno en el metabolismo de la piridoxina por tres líneas de investigación:

      Disminución de fosfato de piridoxal y anillos sideroblásticos fueron producidos en 2 de 3 sujetos quienes fueron mantenidos con dietas bajas de folatos con suplemento de alcohol. Luego mostraron una respuesta hematológica seguida a la administración de fosfato de piridoxal  pero no con terapéuticas de Ac. fólico o piridoxina.

      Seguida a la administración de piridoxina en alcohólicos crónicamente enfermos, hay una deficiencia en la formación de fosfato de piridoxal comparado con los controles.

      Describen una reducción in vitro de la conversión de piridoxina a fosfato de piridoxal por una enzima eritrocitaria en sujetos alcohólicos. Esto lleva a postular la supresión directa de la piridoxina fosforilasa eritrocitaria por el alcohol. Sin embargo una explicación alternativa de la disminución del fosfato de piridoxal sugiere que el acetaldehído, el principal metabolito del alcohol estimula la actividad de la fosfatasa de membrana y además reduce la cantidad de fosfato de piridoxal transferido del glóbulo rojo al compartimiento plasmático.

  De todas formas e independientemente del mecanismo la resultante es la misma, todo conlleva al aumento de la cantidad de  Fe contenido en los eritroblastos (sideroblastos)

La sideroblastosis implica una mala incorporación de hierro dentro del glóbulo rojo dando por resultado hipocromía, eritropoyesis ineficaz, y el aumento de la sideremia.

  Hemosiderosis en alcohólicos[ v](reemplazar por 5)

  Una gran variedad de causas de sobrecarga de hierro en alcohólicos han sido involucradas solas o colectivamente incluyendo el significativo aumento de hierro de algunas bebidas alcohólicas(especialmente vinos), el aumento de la secreción de ácido clorhídrico gástrico inducida por el etanol, hemólisis, pérdidas de sangre gastrointestinal, deficiencia de ácido fólico, aumento de la absorción intestinal por el daño hepático, y el daño pancreático, aumentando más la sideremia dando lugar  entonces a la hemosiderosis.

Distintos trabajos documentan el aumento de los niveles séricos de ferritina de pacientes alcohólicos, reflejando así un aumento en los depósitos de hierro.

Tras la administración de quelantes del hierro como la desferroxamina y la posterior medición de la sideruria se pueden valorar semicuantitativamente los depósitos de hierro. En los alcohólicos la excreción de hierro tras estos quelantes también está aumentada en relación con los controles.

Sin embargo, otros estudios muestran en los pacientes alcohólicos internados que tanto el hierro sérico y/o las concentraciones de ferritina se encuentran dentro de límites normales o menos comúnmente elevados. Estas diferencias pueden ser debidas a la elección de los pacientes incluidos en el estudio; si los pacientes presentan hemorragias gastrointestinales debidas a várices esofágicas, pueden tener los depósitos de hierro vacíos, aunque previamente a las hemorragias estos fueran superiores a lo normal.

Finalmente, podemos remarcar que en la mayor parte de los estudios llevados a cabo para medir el hierro sérico, éstos siempre se encontraron elevados en alcohólicos, existiendo una correlación entre los depósitos de hierro y la cantidad de alcohol consumida, lo que sugiere que este elemento es causante de la siderosis.

Absorción de hierro

Aproximadamente de los 5 a 15 mg de hierro ingeridos diariamente, sólo el 10% son absorbidos.

Los factores  que influencian la absorción del hierro pueden intervenir en tres niveles: intraluminal, mucosal, y general.

A nivel intraluminal se sabe que la absorción de hierro depende de la interacción de los distintos alimentos, así algunos como los aminoácidos facilitan su absorción y otros pueden disminuirla. La ausencia de secreciones digestivas puede ser un factor que modifique la absorción.

En un intento por explicar la hemosiderosis en un primer momento se pensó que la dieta de los pacientes alcohólicos, era muy rica en este elemento. Esta observación se basó en lo que se denomina hemosiderosis de los bantús o hemosiderosis bántica. Estudios llevados a cabo por los sudafricanos  sobre estas tribus encontraron  que una bebida que ellos preparaban llamada kefir, una especie de cerveza, era realizada en unos recipientes de hierro, con un contenido de hierro de 30 a 100 mg por litro. El contenido de alcohol de la bebida era muy bajo, llegando a consumir grandes cantidades de ella, diariamente hasta 1000 mg de hierro. La fabricación de kefir ya no se realiza con la consiguiente desaparición de la hemosiderosis en esta tribu.

Las cantidades presentes de hierro en las distintas bebidas alcohólicas  son muy variables llegando en algunos casos a alcanzar los 350 mg por litro (Rumania), aunque en general se puede considerar que el vino ( blanco, clarete o tinto) es rico en este metal.

Pero también existen numerosos alcohólicos cuya bebida principal no es el vino  sino el whisky, la cerveza u otras, que contienen cantidades despreciables de hierro.

 Por otro lado a pesar del estudio sobre los bantús, un exceso de hierro en la dieta no es razón suficiente para desarrollar hemosiderosis. Así en Etiopía la base de la alimentación es el tef, una semilla que contiene gran cantidad de hierro, llegándose a ingerir de 300 a 500 mg de este metal por día. A pesar de esta ingesta los depósitos no estan aumentados y la frecuencia de anemia ferropénica no es distinta a la población general.

Es obvio entonces que la cantidad de hierro de los alimentos carece de valor.

Hasta el momento parecería que el alcohol no juega ningún papel a nivel intraluminal en la absorción de hierro.

A nivel general se sabe que según el estado de los depósitos de hierro se va a condicionar su absorción; si están disminuidos la absorción aumenta y viceversa. También a este nivel interviene la eritropoyesis, aumentando su absorción cuando ésta aumenta. El alcohol parece no acelerar el turn over del hierro plasmático, que pudiera explicar el aumento de su absorción.

A nivel de la mucosa, la cantidad de hierro contenida en la misma, así como el nivel de la síntesis proteica, pueden influenciar la absorción del hierro. Se ha visto que la carencia de ácido fólico subsiguiente a la ingestión de alcohol podría ser responsable del aumento de la absorción de hierro y de la posterior siderosis, que agrava los efectos nocivos del alcohol sobre los parénquimas y más especialmente sobre el hígado.

En estudios animales se ha comprobado que la administración crónica de alcohol puede estar acompañada por un aumento en la absorción intestinal de hierro, desconociéndose su mecanismo.

En la última década se ha demostrado por lo menos tres mecanismos comprometidos en la traslocación de hierro a través de la mucosa duodenal:

  Mediada por transportadores(regulada)

 Mecanismo pasivo mediado por ácidos grasos no esterificados

(No regulada) entrada paracelular

  Estudios in vivo e in vitro han mostrado un aumento en la permeabilidad intestinal en alcohólicos crónicos ofreciendo un posible mecanismo para la absorción intestinal de hierro.

Otros estudios sugieren que habría un aumento en la habilidad intrínseca de la mucosa intestinal de los pacientes alcohólicos para tomar el hierro.

Se observó que en aquellos que presentaban aumento del hierro sérico, las medidas del hierro disminuyeron durante la primer semana de internación con desarrollo de los reticulocitos. También se observaron que los cambios sideroblásticos fueron reversibles en concordancia con otros autores. Los anillos característicos desaparecieron de la médula durante la primer semana de internación, aunque en algunos persistieron durante doce días.

Recientemente[vi](reemplazar por 6) el aumento en, los niveles de asialotransferrina  sérica han sido encontrados  en pacientes con alcoholismo crónico; esto muestra un aumento en la habilidad para liberar el hierro a los tejidos especialmente los hepatocitos comparado con las variantes de transferrina normal.

Se ha señalado que podría haber también una fuerte relación entre los cambios sideroblásticos y deficiencias de folatos. Se sugiere que esta deficiencia puede ser la precondición necesaria para la expresión de cambios sideroblásticos en alcohólicos, aunque otros autores no están de acuerdo, ya que a pesar de la marcada anemia no presentaban alteraciones megaloblásticas en la médula ni presentaban macrocitosis o hipersegmentación neutrófila en sangre periférica y las concentraciones de folatos en el suero y eritrocítica eran normales.

Es importante destacar que muchas veces  en los pacientes alcohólicos a la anemia sideroblástica se asocia la anemia de las enfermedades crónicas por tuberculosis, enfermedades malignas o falla renal muy frecuentes en esta población.

En resumen, la ingestión de alcohol  junto a una dieta inadecuada lleve probablemente al desarrollo de anemia sideroblástica y  hemosiderosis cuya patogénesis aún no está establecida y dentro de los factores probables incluimos:

 Efecto tóxico del alcohol  en uno o más pasos de la síntesis del Hem.

Asociación con un estado nutricional deficiente que conlleva a una depleción de fosfato de piridoxal y el catabolismo acelerado causado por el acetaldehído, la enfermedad hepática o ambas

Exacerbada deficiencia de folato y donde la abstinencia y reemplazo nutricional juegan un papel preponderante.

Caso Clínico:

Paciente de 55 años,  sexo masculino, que ingresa por presentar edemas en miembros inferiores (1/6 suprapatelar, 2/6 infrapatelar) y sacro de consistencia blanda, distensión abdominal, palidez cutáneo mucosa, astenia y adinamia progresiva de tres meses de evolución.

Antecedentes:

Etilismo crónico (2 ó 3 litros de vino y/o cerveza por día) y tabaquismo (40 cigarrillos por día), ambos desde hace 30 años.

Resultados de los estudios realizados en Guardia:

Laboratorio: hematocrito 11%, bilirrubina total 1.6 mg/dl, bilirrubina directa 0.03 mg/dl, bilirrubina inderecta 1.26 mg/dl, TGO 147,TGP 168.       

 Rx de tórax: borramiento del seno costodiafragmático derecho. Indice cardiotoráxico levemente aumentado.

Paracentesis: con características de exudado.

Transfusiones: Debido al HTO. Se indica transfundir 2 unidades de glóbulos rojos desplasmatizados.

 Diagnóstico presuntivo:  

Etiológico: Etilismo crónico. Tabaquismo.

Fisiopatológico: Sme. Ascítico-edematoso. Sme. Anémico. Derrame pleural. Insuficiencia hepática.

Anatomopatológico: Hepatomegalia. Cardiomegalia.

Resultados de los estudios realizados durante su internación:

FEDA: Gastritis crónica.

Colon por enema con doble contraste: Tránsito intestinal conservado.

Ecocardiograma: Derrame pericárdico moderado.

Ecopleura: Derrame pleural derecho.

Ecoabdominal: Hígado compatible con hígado graso.

Serología:  negativa para VDRL, Chagas, Hepatitis B y C.

PAMO Y BMO: Médula ósea con dispoyesis severa de la serie roja.

Perls: se observan gránulos de hierro intra y extracelular aumentados.

PBH: se obtuvo material escasamente representativo para conclusión diagnóstica.

Laboratorio

Hematocrito (%):  presentó una variación  desde 11.8 hasta 19

Glóbulos Rojos (x10E12/l): presentó una variación desde 1.1 hasta 1.94

GLóbulos Blancos (x10E9/l):presentó una variación desde 7.7 hasta 9.2

Hemoglobina (g/dl): presentó una variación  desde4.4 hasta 6.8

Plaquetas (x10E9/l): presentó una variación  desde102 hasta 346

Ferremia (mg/dl): presentó una variación  desde248 hasta 75 

Ferritina ( ng/dl): 594

TIBC (Capacidad total de fijación de hierro) (mg/dl): 360

Porcentaje de Saturación de Transferrina: presentó una variación  desde 95 hasta 24

Bilirrubina Total (mg/dl): presentó una variación desde 1.6 hasta 0.51

BilirrubinaDirecta (mg/dl): presentó una variación desde 1.92 hasta 0.18

Bilirrubina Indirecta(mg/dl): presentó una variación  desde  2.99 hasta 0.33

Tratamiento Médico:

Dieta hiposódica e hipoproteica. Restricción hídrica.

PHP a 21 gotas por minuto alterno. Albúmina un frasco en paralelo cada 8 horas, seguido de una ampolla de furosemida. Espironolactona un comprimido cada 12 horas. Fitomenadiona (Konakión) una ampolla cada 12 horas.

Lactulosa (Lactulón) una cucharada cada 6 horas. Complejo vitamínico B un comprimido cada 12 horas.

Debido a la buena respuesta del paciente, continúa el tratamiento médico por vía oral con diuréticos y complejo B. Se suspende la lactulosa  y  la fitomenadiona.

El paciente presentó un evolución clínica favorable para su cuadro Ascítico-edematoso, por tal motivo fue externado, siendo medicado con vitamina B y aconsejándosele la no ingesta etílica.

Continuando su control médico por consultorios externos de Clínica Médica de nuestro Hospital y por el Servicio de Hematología del Hospital Álvarez..

PAMO X 100 - Coloración de Perls . Se destaca un grumo medular con intenso depósito de hierro extracelular.

PAMO X 1000 - Coloración de Perls. Se observa depósito de hierro intraeritroblástico.

BMOX100 - Coloración de Perls. En donde se observa densos acúmulos de hierro intra y extraeritroblástico.

BMO X 1000 - Coloración de Peris. En donde se observa densos acúmulos de hierro intra y extraeritroblástico.

El paciente presentó una buena evolución post-internación. A los sesenta días  ya presentaba un análisis de sangre con los siguientes resultados HTO 43%, GR 5.1 X 10E12/L, GB 8.7 X10E9/L, HB 13.9 g/di, Plaq.354 X10E9/L, con el solo cumplimiento del tratamiento.

A los cientoveinte días fue controlado nuevamente manteniéndose los mismos resultados del análisis de sangre.