SÍNDROME ANTIFOSFOLIPIDO EN
PACIENTES CRÍTICOS

   
PATOGENIA

La lesión básica es una oclusión trombótica no inflamatoria de pequeños y grandes vasos (arteriales o venosos). La disminución del flujo sanguíneo en diferentes órganos de la economía (cerebro, corazón, piel, placenta) explicaría satisfactoriamente al menos la mayoría de la clínica asociada a este síndrome16. Tambien se evidenció que actuando sobre las arterias los anticuerpos antifosfolípidos podrían producir la oclusión, induciendo proliferación de la íntima y la media, por lo que la oclusión arterial no trombótica sería un segundo mecanismo de lesión14. Se propusieron mecanismos alternativos a la trombosis para explicar manifestaciones como epilepsia y corea en el SAF.

Hughes propuso que los anticuerpos antifosfolípidos podrían unirse a los fosfolípidos del SNC y explicar la patogenia tanto de estos cuadros, como la mielitis transversa, pero no hay acuerdo con respecto a esta teoría21. En cuanto a la pérdida fetal, se cree que estaría relacionado con insuficiencia placentaria y posterior infarto secundario a la tendencia trombótica de estos pacientes24.84. Aparentemente el feto no sería afectado directamente por los anticuerpos antifosfolípidos, pero existen otros mecanismos interesantes que suponen una lesión diferente a la trombótica, para explicar las complicaciones obstétricas del SAF. Se sabe que las citoquinas cumplen numerosos roles en los procesos normales y patológicos de reproducción y embarazo. El interferón gamma, FNT, IL1 e IL2, aumentan la tasa de reabsorción fetal en modelos experimentales. La IL3 y el GM-CSF, disminuyen la tasa de reabsorción y corrigen el tamaño de la placenta y el peso del feto, deduciéndose entonces que en el embarazo normal, diferentes linfoquinas influyen en la implantación y desarrollo del embrión.

Experimentalmente se comprobó que en ratones con SAF inducido, habría una menor producción de dos citoquinas: IL3 y GM-CSF y que la administración de IL3, disminuía la tasa de reabsorción fetal y la trombocitopenia, postulándose que en la patogenia de las pérdidas fetales recurrentes podría estar involucrada alguna alteración en las diferentes citoquinas22. En base a que la aspirina es efectiva para prevenir la pérdida del embarazo asociado a SAF, Firshman y colaboradores realizaron un estudio para relacionar esta droga con la IL3, propoponiendo que la aspirina modula la acción de esta citoquina25.

Al inhibir la aspirina, a la cicloxigenasa en los macrófagos, estos producen grandes concentraciones de leucotrienos, los cuales pueden estimular la producción de IL3 por los linfocitos (in vitro). Esto solo se logró con bajas dosis de aspirina. Otros autores plantean otros tipos de interacciones entre aspirina e IL3. La prostaglandina E2 (PGE2) inhibe la producción de IL3 y la aspirina inhibe la producción de PGE2, con lo que se lograría aumentar la concentración de esta citoquina por otro mecanismo.

Diferentes investigadores demostraron que en mujeres embarazadas con HTA inducida o preeclampsia, bajas dosis de aspirina podrían disminuir el retardo de crecimiento fetal. En parte esto podría ser explicado por la capacidad de esta droga de aumentar los niveles de IL3 e inducir de esta manera la expansión trofoblástica y placentaria. Los anticuerpos antifosfolípidos actuarían a diferentes niveles: membrana plaquetaria, glóbulo rojo, células endoteliales, neutrófilos, neuronas, sinciciotrofoblasto o sobre reacciones de la coagulación.

El mecanismo de trombosis en el SAF parece ser complejo y multifactorial. Ninguno de los mecanismos de acción propuestos, parecen ser universales y así como los anticuerpos antifosfolípidos son heterogéneos y tienen diferentes especificidades y afinidades antigénicas, los mecanismos protrombóticos también parecerían serlo.

Una hipótesis muy atractiva que explicaría en gran parte la clínica y terapéutica del síndrome es la que sostiene que habría un desequilibrio entre la prostaciclina y el tromboxano, consecuencia de la acción de los anticuerpos antifosfolípidos sobre las plaquetas (incrementando la producción de tromboxano A2) y sobre las células endoteliales (evitando el aumento compensatorio de Prostaglandina I2)26.67.

Otras teorías sostienen que los anticuerpos antifosfolípidos podrían actuar sobre anticoagulantes naturales como la proteína C y S causando inhibición de la primera, o déficit funcional de la segunda, por interferencia con la actividad de la antitrombina III, interactuando en la conversión de precalicreína a calicreína o bien interfiriendo la liberación del activador endotelial del plasminógeno13.81. Todos estos componentes de la hemostasia son dependientes de fosfolípidos, excepto posiblemente la actividad de la antitrombina III. Actualmente se cree que los anticuerpos antifosfolípidos se dirigen contra una molécula compleja formada por un fosfolípido y un cofactor (proteico). El epitope al que se unirían los anticuerpos estaría en la proteína y esto provocaría un cambio en su conformación, que probablemente expone el sitio antigénico108. Este ATG (antígeno) primario sería la B2 glicoproteína I14. La B2 GPI presenta varias propiedades "in vitro" que la definen como anticoagulante (inhibición de la actividad de la protrombinasa, inhibición de la agregación plaquetaria inducida por ADP e inhibición de la producción del factor 9 plaquetario)29. Estudios recientes sugieren que esta proteína alteraría su densidad y expondría su epitope, uniéndose a los fosfolípidos permitiendo posteriormente la fijación de los anticuerpos antifosfolípidos. Los anticuerpos antifosfolípidos, atacarían a la B2 GPI depositada en la superficie de las células endoteliales, después de unirse a un fosfolípido de carga negativa como la fosfatidilserina.

En un modelo experimental también se vió que tanto la IL1, como la IL3, son capaces de activar las células endoteliales en presencia de B2 GPI, aumentando la expresión de las moléculas de adhesión: selectina E, ICAM-1, VCAM-1(moléculas de adhesión intercelular y vascular respectivamente, de importancia pronóstica en la Disfunción Orgánica Múltiple (DOM), por lo que probablemente el mecanismo puede ser multifactorial27.28. Otra proteína involucrada sería la protrombina (cofactor del anticoagulante lúpico).

Con respecto a la plaquetopenia presente en el síndrome, algunos postularon que sería dependiente del consumo, secundario a los cuadros trombóticos, pero también podría resultar de la unión de los anticuerpos antifosfolípidos a proteínas de la membrana plaquetaria, que provocaría la eliminación de las mismas por el Sistema Reticulo Endotelial (SRE). Otros autores creen que la trombocitopenia se asocia fundamentalmente a anticuerpos antifosfatidilserina presentes en la capa externa de la membrana plaquetaria, luego de la activación de la célula. Esta unión requeriría de la B2 GPI, pero recientes publicaciones contradicen esta hipótesis14.29.

Actualmente los investigadores sostienen que los verdaderos antígenos plaquetarios serían proteínas de la membrana, ya que observaron que un 40% de pacientes con anticuerpos antifosfolípidos, tenían anticuerpos contra las glucoproteínas IIb/IIIa y IbIX (al igual que en pacientes con púrpura trombocitopénica idiopática (PTI) y estos serían responsables del bajo recuento plaquetario30.9.

Se vió que el tratamiento inmunosupresor elevaba recuento plaquetario y disminuía los títulos de anticuerpos IgG asociados, pero no así los anticuerpos antifosfolípidos, sugiriendo que los anticuerpos responsables de la plaquetopenia y los anticuerpos antifosfolípidos son diferentes.

En las últimas publicaciones hay consenso entre los diferentes investigadores en que no habría reacciones cruzadas entre anticuerpos plaquetarios y anticuerpos antifosfolípidos por lo que el mecanismo implicado en la trombocitopenia asociado al SAF sería probablemente igual que la PTI30.

En síntesis, solo un grupo de pacientes con anticuerpos antifosfolípidos, tienen mayor riesgo de trombosis debido a que sus anticuerpos antifosfolípidos son patogénicos. Dentro de este grupo, aquellos con un segundo defecto de la hemostasia son de especial riesgo para esta complicación. Por último, a veces un factor predisponente (DBT, HTA, tabaquismo, hipercolesterolemia), actúa como factor precipitante, desencadenando la trombosis. En cuanto a la anemia hemolítica autoinmune, los anticuerpos antifosfolípidos se unirían directamente al glóbulo rojo. La más frecuentemente asociada fue la IgM antifosfatidilcolina. La destrucción de los glóbulos rojos estaría mediada por el complemento. Se propuso que la función de los anticuerpos antifosfolípidos naturales tendría que ver con la destrucción de globulos rojos viejos pero que en algún momento pasarían a comportarse como patógenos14.

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